RESUMO Hipertensão e Diabetes Mellitus figuram como as duas principais causas de doença renal crônica que culmina em doença renal terminal. Uma vez que os dois fatores de risco são comuns e podem se sobrepor, novas abordagens preventivas e terapêuticas se fazem necessárias. O macitentan (MAC) é um novo antagonista não-seletivo dos receptores da endotelina-1 (ET-1). O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do bloqueio crônico dos receptores da ET-1 com MAC sobre a alteração da função renal em animais hipertensos e hiperglicêmicos. Ratos geneticamente hipertensos foram divididos em grupos com animais hipertensos de controle (HT-CTL), hipertensos e hiperglicêmicos (HT+DIAB) e hipertensos e hiperglicêmicos tratados com 25 mg/kg de macitentan (HT-DIAB+MAC25) via gavagem por 60 dias. Foram avaliados função renal e parâmetros associados ao estresse oxidativo e nitrosativo. Exames de imunoistoquímica foram realizados para lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL), ET-1 e catalase no córtex renal. O grupo HT+DIAB exibiu diminuição da função renal e aumento na expressão de NGAL no córtex renal, bem como estresse oxidativo aumentado. O tratamento com MAC foi associado a atenuação da produção de ET-1 e NGAL e maior ativação das defesas antioxidantes (expressão de catalase) e elevação da produção de óxido nítrico. Além disso, o MAC evitou exacerbação da lesão oxidante (medida por hidroperóxidos urinários e peroxidação lipídica), melhorando assim a função renal. Nossos resultados sugerem que o efeito antioxidante do antagonista dos receptores da ET-1 MAC esteja imbricado no aprimoramento da função renal observada em ratos hipertensos e hiperglicêmicos.