La investigación sobre el autismo, y sobre los trastornos mentales en general, ha sido poco fructífera durante las últimas décadas, como se desprende de los escasos resultados obtenidos en comparación con los avances en otras enfermedades. Preocupa que, tras más de medio siglo de investigación basada en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), no se hayan encontrado marcadores biológicos que acrediten la validez de los trastornos mentales que lo configuran. Las críticas al DSM, todas ellas aplicables al autismo, se han centrado principalmente en la conceptualización categórica, en la falsa comorbilidad y en el carácter politético de los criterios diagnósticos. La falta de validez del modelo del DSM insta a un cambio en los diseños de investigación, con el fin de superar el bloqueo derivado de un paradigma que ha dejado de ser productivo. En el terreno de la práctica clínica resulta, incluso más apremiante, un cambio de mentalidad que permita: incorporar la heterogeneidad de endofenotipos que desbordan la clasificación del DSM, adoptar una perspectiva dimensional de los problemas mentales y desarrollar una interpretación alternativa de la comorbilidad Con referencia a la investigación, se proponen diseños basados en criterios de investigación por dominios (Research Domain Criteria) y en análisis multifactoriales con muestras muy grandes (big data). Por lo que respecta a práctica clínica se sugiere un enfoque dimensional basado en las especificidades de cada persona con autismo, lo cual desborda el patrón clínico del espectro.