La terapia con hipotermia, disminuye la lesión cerebral y mejora el pronóstico neurológico en los recién nacidos de término o casi de término, que han presentado una EHI. Deben ser bien seleccionados. Existen dos métodos de hipotermia, el de enfriamiento selectivo de cabeza, con el objetivo de enfriar a 34.5 °C y el enfriamiento corporal total con temperatura de 33.5 °C. Las temperaturas bajo 32 °C protegen menos y las menores de 30 °C pueden ser peligrosas y dar muchas complicaciones. La ventana terapéutica de la hipotermia, son las primeras 6 horas de vida. Esta terapia debe ser mantenida por 72 hrs, con un control estricto de la temperatura corporal. Consta de tres etapas y una fase de enfriamiento y otra de recalentamiento. Durante el procedimiento se deben controlar estrictamente al RN, del punto de vista clínico y de laboratorio. Fundamental es el seguimiento a largo plazo.