La obesidad se encuentra asociada frecuentemente con la resistencia a la insulina. Esta a su vez puede encontrarse también en la diabetes no dependiente de insulina, la hipertensión, las dislipidemias y la aterosclerosis. La distribución del tejido adiposo tiene importancia en la relación de la obesidad con la resistencia a la insulina, siendo la obesidad central o androide la que apresenta mayor relación con la insulino-resistencia y las enfermedades mensionadas. La captación de la glucosa en el músculo esquelético y en el tejido adiposo es dependiente de la insulina; al ser el músculo el tejido de mayor masa, se ha buscado en él los mecanismos responsables de la resistencia a la insulina. El músculo esquelético no es uniforme sino que está compuesto por fibras musculares de diferentes características metabólicas y circulatorias; se ha relacionado la proporción de los distintos tipos de fibras con la resistencia a la insulina, ya que las de tipo IIB son menos sensibles a su efecto.

Los posibles factores que pueden explicar la falta de la acción de la insulina en el músculo son:

un menor acceso de la insulina circulante al músculo debido a pobre vasodilatación o aumento de la vasocontricción por mayor tono simpático; aumento de la distancia de difusión desde el capilar a la célula muscular por disminución del número de capilares o aumento del grosor de la fibra muscular; disminución de los receptores a la insulina; cambios en la composición fosfolipídica de la membrana de la célula muscular; disminución del transportador de glucosa GLUT4 y/o de la enzima hexoquinasa; fallas en las rutas metabólicas de la glucosa dentro del músculo, como disminución de la enzima glucógeno sintetasa. Como la resistencia a la insulina se acompaña de lipólisis exagerada, también el aumento de la disponibilidad de ácidos grasos libres y otros lípidos puede modificar la tasa de oxidación de la glucosa en el músculo.