Esta revisión narrativa explora el papel potencial del estetrol (E4), un esteroide estrogénico natural, en la anticoncepción, analizando sus propiedades farmacológicas, su efectividad y su seguridad. Se revisaron estudios preclínicos, ensayos clínicos y evaluaciones de seguridad del E4 como anticonceptivo oral combinado (AOC). Se investigó el impacto en parámetros endocrinos, metabólicos y hemostáticos, así como su tolerabilidad. En los resultados, el E4 tiene menor afinidad por el receptor de estrógeno-α de membrana, pero mantiene la actividad agonista en los receptores nucleares. E4/DRSP (drospirenona) demostró ser un AOC eficaz, con ciclos de sangrado regulares y predecibles en la mayoría de las mujeres. La tolerabilidad fue favorable, con eventos adversos leves o moderados y bajas tasas de interrupción. El sangrado fue el evento adverso más común, y se reportaron casos raros de migrañas con aura, trombosis venosa profunda, hiperpotasemia y depresión. E4/DRSP tuvo mínimo impacto en los parámetros lipídicos, hepáticos, de globulina fijadora de hormonas sexuales y de metabolismo de hidratos de carbono, y efecto neutral o mínimo en los parámetros hemostáticos. Se concluye que E4/DRSP parece ser una opción anticonceptiva eficaz y segura, con reducido riesgo trombótico y mínimo impacto en los parámetros endocrinos y metabólicos. Se requiere más investigación para confirmar su seguridad y eficacia a largo plazo.