A depressão é um transtorno crônico e recorrente, e está associada com prejuízo funcional, morbidade e mortalidade. Embora a remissão tenha sido identificada como o principal objetivo do tratamento, somente 25 por cento a 35 por cento dos pacientes apresentam remissão completa após seis a oito semanas de tratamento. A remissão incompleta, com a presença de sintomas residuais, está associada a elevadas taxas de recorrência e prejuízo das funções sociais. Desde o início da década de 1980, as estratégias de potencialização vêm sendo cada vez mais utilizadas no tratamento da depressão resistente. As potencializações com lítio e T3 são as mais estudadas, mas existem muitas medicações seguras e bem toleradas (como buspirona, pindolol, metilfenidato, antipsicóticos típicos e atípicos) e também antidepressivos freqüentemente utilizados em estratégias de combinação (como trazodona, mirtazapina e bupropiona), que podem ser úteis para se atingir a remissão completa dos sintomas depressivos. Este artigo revisa a base de dados de algumas estragégias de potencialização e combinação de antidepressivos e discute o racional e a utilidade destes tratamentos.