O tratamento periodontal ideal visa à regeneração das estruturas periodontais - cemento, ligamento periodontal e osso alveolar. Apesar de resultados clínicos favoráveis não refletirem, necessariamente, a regeneração periodontal, diversos estudos in vitro e in vivo com análises histológicas indicam que a matriz derivada do esmalte (MDE) pode promover neoformação dos tecidos periodontais por meio de biomodificação e estimulação das células do periodonto. Para que se obtenham resultados previsíveis é importante compreender o mecanismo de ação desse biomaterial. Além disso, suas indicações devem basear-se nas evidências apresentadas pela literatura. Atualmente, ainda não existe consenso sobre o potencial regenerativo da MDE em todas as indicações em que esta vem sendo aplicada. Assim, esta revisão buscou avaliar os resultados obtidos pela MDE nos diferentes modelos experimentais apresentados na literatura e, com isso, propor em quais situações a MDE está melhor indicada.