La esclerodermia es una enfermedad caracterizada por la acumulación excesiva de tejido fibroso que lleva a alteración en la estructura y función de la piel y de órganos internos. La principal citoquina involucrada en este proceso es el factor transformante de crecimiento beta y sus funciones se realizan principalmente a través de la señalización intracelular mediada por las proteínas Smad. Se han desarrollado estrategias para bloquear los efectos del factor transformante de crecimiento beta y la identificación de la vía de transmisión de señales proporciona nuevas herramientas para la investigación de futuras terapias, pero son necesarios más estudios en modelos animales y en humanos que logren reproducir en forma satisfactoria y segura los resultados. El propósito de este artículo es analizar la función del factor transformante de crecimiento beta en la fisiopatología de la esclerodermia profundizando en la vía de señalización mediada por Smad; además, revisar los estudios que involucran estas proteínas como blanco terapéutico de moléculas y medicamentos como posibles tratamientos para la esclerodermia.