La relación entre enfermedad y fiebre se ha conocido desde la antigüedad, pero objetivamente se establece después que Wunderlich inventa el termómetro clínico en 1868. En los últimos 40 años, los investigadores han establecido los mecanismos fisiopatológicos por medio de los cuales la enfermedad eleva la temperatura coproral. Es claro además, que no todo proceso febril es dado por infección, ya que muchas entidades nosológicas no infecciosas, cursan con este signo clínico. El proceso central de este fenómeno es la producción de una pequeña proteína aniónica conocida como pirógeno endógeno, producido por leucocitos polimorfonucleares, monocitos y en menor proporción por los eosinófilos. Además, los macrógagos tisulares (células de Kupffer, Macrófagos peritoneales o pulmonares) producen pirógeno endógeno en presencia de leucopenia. Los linfocitos no producen esta proteína, pero a través delinfocinas, estimulan su producción en las células fagocíticas. El estímulo principal para la producción de pirógeno endógeno es la fagocitosis de sustancias extrañas (bacterias, virus, hongos) o sustancias tales como compuestos antígeno-anticuerpos, endotoxinas o enzimas bacterianas y hormonas, entre otras. Esta protéina se forma a partir del estímulo de la fagocitosis y tarda alrededor de 60 a 90 minutos para ser liberada en la sangre. Ya en circulación, su acción la ejerce a nivel hipotálamo anterior, en donde aumenta la producción de prostaglandinas, monoaminas y AMPc. Estas sustancias a su vez aumentan la frecuencia de descarga aferente a las neuronas sensibles al frío. Estos impulsos atraviesan al hipotálamo posterior (Centro Vasomotor), en donde a través de nervios simpáticos ejercen dos acciones periféricas: aumentan el metabolismo (producción de calor: se eleva) y vasoconstricción periférica (pérdida de calor: disminuye), con un resultado global de elevación de la temperatura corporal. Se puntualiza además la relación entre el pirógeno y la interceucina -1, como sustancia facilitadora en la producción de anticuerpos.