A história das idéias sobre a origem da divisão entre sexo masculino e feminino tem pelo menos três mil anos. A explicação bíblica para a origem de Eva e as opiniões dos filósofos da Grécia antiga relacionam-se de forma surpreendente com as idéias atuais. Pode-se dizer que o estudo científico da determinação do sexo iniciou-se no século XVII com a descoberta dos espermatozóides, mas sua origem e função somente foram desvendadas em 1841. O óvulo dos mamíferos foi descoberto em 1827, e no último quarto desse século a fertilização foi observada. A visão corrente naquela época, de que a determinação do sexo estava sob controle do ambiente, deu lugar à idéia da determinação cromossômica no primeiro quarto do século XX. O estudo dos cromossomos dos seres humanos e de outros mamíferos no terceiro quarto desse século e a descoberta de aberrações dos cromossomos sexuais enfatizaram a importância do cromossomo Y para a determinação sexual masculina. O último quarto do século XX testemunhou a caçada ao gene da determinação testicular, que seria responsável pela diferenciação das células de Sertoli, culminando no isolamento do gene SRY (Sry no camundongo). Entretanto, constatou-se que outros genes e fatores de crescimento, em número cada vez maior, são necessários para o estabelecimento do sexo masculino. Nesse mesmo período surgiram evidências de que o desenvolvimento masculino acompanha-se de crescimento acentuado, tanto das gônadas quanto de todo o embrião. Um achado inesperado foi a demonstração de que a determinação sexual em répteis é dependente da temperatura. Com o advento do século XXI, demonstrou-se que o Sry induz a proliferação celular nas gônadas fetais de camundongos, e tem sido sugerido que a diferenciação sexual masculina em mamíferos requer uma taxa metabólica mais alta. Esses insights podem levar a uma melhor compreensão e a um aperfeiçoamento do tratamento dos distúrbios da diferenciação do sexo.