Apesar de ser conhecido desde os anos 50, o Zika vírus não havia despertado interesse da comunidade internacional. Entre 2015 e 2016, o vírus se alastrou pelo Brasil com a suspeita de que o aumento de casos de distúrbios neurológicos poderia ter vínculos com a infecção, configurando uma Emergência Nacional de Saúde Pública em novembro de 2015. Em 1º de fevereiro de 2016, a OMS declarou esta suspeita como uma Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional (ESPII), deflagrando resposta conforme o Regulamento Sanitário Internacional (2005). O Zika está presente também em quase todos os países da América do Sul. Nesse sentido, organizações internacionais como a OPAS/OMS, Unasul e Mercosul estão desenvolvendo ações de resposta à epidemia. O objetivo deste artigo é analisar criticamente as respostas regional sul-americana e brasileira de fevereiro a setembro de 2016 com relação à esta declaração de ESPII, utilizando metodologia qualitativa, por meio do levantamento bibliográfico e análise documental. Nesse contexto, a OPAS/OMS teve atuação destacada em relação às demais organizações. Além disso, a conjuntura política da região parece ter papel importante na instabilidade do Mercosul e da Unasul, o que pode afetar sua capacidade e efetividade de resposta.