Los estudios de secuenciación masiva realizados recientemente en un gran número de pacientes con mieloma múltiple han permitido profundizar el conocimiento genómico de la enfermedad. La identificación de mutaciones driver como potenciales dianas terapéuticas ofrece una oportunidad para explorar estrategias de tratamiento dirigido a nivel molecular en el mieloma. Por ello, nos encontramos a las puertas de la medicina personalizada, cuyo objetivo fundamental es administrar el tratamiento adecuado a cada paciente según las características concretas de su enfermedad. Este cambio de paradigma es prometedor, aunque a la par surgen nuevos desafíos. A lo largo de esta revisión se describirán los retos fundamentales a afrontar al aplicar la medicina personalizada en mieloma. Además se mencionarán los resultados más relevantes de estudios tanto preclínicos como clínicos con terapias dirigidas en mieloma. Finalmente, se destacará la necesidad de llevar a cabo estudios prospectivos aleatorizados con el fin de evaluar la eficacia de las nuevas terapias dirigidas, así como validar biomarcadores de respuesta que permitan seleccionar los candidatos idóneos para recibir dichos tratamientos, todo ello con el fin de mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con mieloma.