Resumen El tumor metastásico no siempre tiene un origen evidente, hasta en un tercio de los casos nunca se encuentra el tumor primario. Este artículo es una guía de los avances más recientes para mejorar el enfoque diagnóstico y el manejo del paciente con este tumor fatal y frecuente. El objetivo de este artículo, además de ser una guía, es ayudar a evitar errores comunes y graves. Uno de los errores más importantes es no tener en cuenta el papel fundamental de la confirmación histológica, pues esta puede evitar investigaciones innecesarias. En el artículo también se detallan los componentes de la evaluación estándar, la clasificación según su pronóstico y las indicaciones de la evaluación secundaria, que incluye las indicaciones de la endoscopia alta y baja, los marcadores tumorales, la tomografía por emisión de positrones (TEP), el papel que ocupa el perfil genético, la epigenética y el ácido desoxirribonucleico (ADN) viral. Adicionalmente, se indica el momento en que se debe detener la investigación. Recientemente, el tratamiento se ha modificado, lo que parece cambiar la historia de estos pacientes y de sus contrapartes con primario conocido.