Targeting the hTRPV6 with capsaicinoid inhibitors

Cunha, Micael Rodrigues

Capsaicin is a substance produced by Capsicum peppers with extensive biological activity reported in the literature. Among these studies, it was suggested that the anti-tumor activity is related to modulation of the Transient Potential Receptor Vanilloid (TRPV) channels. Capsaicin is known to bind with very high affinity to TRPV1 (IC50 ≈ 7 nM), triggering the burning sensation followed by analgesia. However, recent studies have suggested that the pro-apoptotic effects of capsaicin are TRPV6-mediated. Herein we report the development of a novel inhibitor of the TRPV6 using two different strategies for compounds design. We generated a series of direct and chimeric capsaicinoids based on the literature compounds, capsaicin, and cis-22a. These analogs were probed against HEK-hTRPV6 and the hits were further optimized. Based on the previous SAR and chemical optimization, we found 56h, named MRC-130, a derivative that remarkably inhibited TRPV6 in the nanomolar range (IC50 = 83 ± 4 nM), possess high selectivity and stability in vitro, and lesser hERG inhibition compared to the reference compound, cis-22a. It is expected that these new molecules would contribute significantly to the study on the TRPV6 function and its role in tumor pathophysiology

Capsaicina é uma substância produzida por pimentas do gênero Capsicum com extensa atividade biológica relatada na literatura. Entre esses estudos, sugeriu-se que a atividade antitumoral esteja relacionada à modulação dos canais TRPV (do inglês, Transient Potential Receptor Vanilloid). Sabe-se que a capsaicina se liga com altíssima afinidade ao TRPV1 (IC50 ≈ 7 nM), desencadeando a sensação de queimação seguida de analgesia. No entanto, estudos recentes sugeriram que os efeitos pró-apoptóticos da capsaicina são mediados pelo TRPV6. Visando o exposto, este trabalho relata o desenvolvimento de um novo inibidor do TRPV6 usando duas estratégias diferentes para o planejamento dos compostos. Geramos séries de capsaicinoides diretos e quiméricos com base nos compostos da literatura, capsaicina e cis-22a. Esses análogos foram analisados contra HEK-hTRPV6 e os análogos mais promissores foram otimizados. Com base na REA e em otimizações químicas anteriores, encontramos 56h, chamado MRC-130, um derivado que inibiu notavelmente o TRPV6 na faixa nanomolar (IC50 = 83 ± 4 nM), possui alta seletividade e estabilidade in vitro e menor inibição de hERG em comparação com o composto de referência, cis-22a. Espera-se que essas novas moléculas contribuam significativamente para o estudo da função do TRPV6 e seu papel na fisiopatologia tumoral