Intervenções baseadas na restauração da função vascular como terapias adjuvantes para malária cerebral experimental

Moreira, Aline da Silva

A malária cerebral (MC) é uma das complicações mais graves e letais da infecção por Plasmodium falciparum. O principal tratamento para a MC é o artesunato por via intravenosa, mesmo assim, 15- 25% dos pacientes tratados ainda morrem. A disfunção vascular, com vasoconstrição, leva a diminuição no fluxo sanguíneo cerebral, isquemia, hipóxia tecidual e morte na MC. O óxido nítrico (NO) e metabólitos do ácido araquidônico (AA) são importantes reguladores fisiológicos do fluxo sanguíneo cerebral por suas propriedades vasodilatadoras e vasoconstritoras. Utilizando a técnica de laser speckle com contraste de imagem nós mostramos aqui que animais infectados por Plasmodium berghei ANKA (PbA) que desenvolveram malária cerebral experimental (MCE) apresentaram marcante diminuição no fluxo sanguíneo cerebral e que a administração de L-arginina em combinação com artesunato induziu imediata reversão na isquemia cerebral a curto prazo (1 hora), mas o efeito retrocedeu 3 e 6 horas após o tratamento. O aumento no fluxo sanguíneo cerebral, mesmo que transiente, foi associado a aumentada sobrevida desses animais. L-arginina mais artesunato não foi capaz de reverter a quebra da barreira hematoencefálica presente em animais MCE. Camundongos com MCE apresentaram maior produção de metabólitos do AA com um perfil vasoconstritor, com níveis aumentados de 8-isoprostanos, 20-HETE, 14,15-DHET e níveis diminuídos de 14,15-EET, enquanto camundongos infectados por Plasmodium berghei NK65, uma cepa que não causa MC, mostraram um perfil vasodilatador, com níveis normais de 20-HETE e 14,15-DHET e aumento das concentrações de PGE2

O tratamento de animais que desenvolveram MCE com HET0016 e ozagrel diminuiu as concentrações cerebrais de 20-HETE e 8-isoprostanos, respectivamente. Apesar dos níveis de TXA2 não estarem aumentados em animais com MCE, o tratamento com ozagrel diminuiu a produção desse eicosanoide vasoconstritor no cérebro e aumentou a sobrevida de animais com MCE quando combinado com artesunato. Assim como L-arginina, ozagrel não reverteu a quebra da barreira hematoencefálica na dose testada. A produção de PGE2 no cérebro de animais com MCE não aumentou após tratamento com ozagrel. Utilizando um sistema de miografia pressurizado nós observamos que as artérias cerebrais de animais com MCE apresentaram resposta vasodilatadora dependente (estímulo com metacolina) de endotélio, bem como resposta vasoconstritora à serotonina, semelhante a resposta de artérias cerebrais de animais controles não infectados. Além disso, utilizando ensaio DAF-2 para avaliar a produção de NO, nós observamos que a produção de NO induzida por metacolina foi semelhante em artérias cerebrais oriundas de animais controles e de animais com MCE. Surpreendentemente, ao incubar artérias cerebrais de animais com MCE e de animais controles em plasma de animais com MCE, nós observamos que o plasma por si só aumentou a produção basal de NO pelas artérias de ambos os grupos. Esses resultados mostram que a disfunção vascular observada na MCE não é intrínseca do vaso já que a vasorreatividade e a produção de NO estão preservadas nas artérias cerebrais de animais com MCE, mas pode estar relacionada a um fator tecidual. Metabólitos do AA podem desempenhar um papel na disfunção cerebrovascular e a inibição da produção de eicosanoides vasoconstritores pode ser benéfica em animais com MC. (AU)