INTRODUCCIÓN:

A la fecha, no está aprobado el uso de vacunas o tratamientos farmacológicos convencionales para el COVID-19. No obstante, algunos especialistas vienen recomendando el uso de tratamientos antivirales, basados en la experiencia ganada durante la epidemia SARS del 2002, producido por SARS-CoV(Chan, Wong, and Tang 2020). Ello porque, los virus SARS-CoV, MERS-CoV y COVID-19 pertenecen al mismo género de CoV, y todos tienen una estructura beta-CoV. Inclusive, el COVID-19 comparte un 80% de la secuencia de identidad genética con el SARS-CoV. En ese sentido, en vista que el lopinavir ritonavir (LPV/r), un inhibidor de la proteasa, mostró que tendría cierta eficacia contra el SARS-CoV, se plantea que dicho tratamiento también pueda ser utilizado contra la actual pandemia del COVID-19 (SARS-CoV-2). Es más, la herramienta de referencia clínica basada en evidencia como UpToDate indican que LPV/r ha mostrado actividad in-vitro contra el SARS-CoV y actividad contra el MERS-CoV en estudios de animales(UpToDate 2020). Sin embargo, según dicho portal, la evidencia científica disponible a la fecha de LPV/r contra el COVID-19 sólo proviene de reportes de casos, siendo su eficacia poco clara, por lo que requiere que sea evaluada en ensayos clínicos amplios.

MÉTODOS:

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática rápida de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de LPV/r para el tratamiento de pacientes adultos con SARS-CoV-2. Para ello se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud, así, en las principales sociedades o instituciones especializadas, tales como la World Health Organization (WHO) y Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.

gov y http:

//apps.who.int/trialsearch que contengan estudios acerca de LPV/r, y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de “bola de nieve” mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean de relevancia.

RESULTADOS:

Guías de práctica clínica (GPC): La GPC de la CDC, actualizada al 07 de marzo del 20202 , indica que no está disponible ningún tratamiento específico para el COVID-19. La GPC de la CDC no hace ninguna recomendación específica respecto al uso de LPV/r en los pacientes con COVID-19. La GPC interina de la OMS está destinada a los médicos que atienden a niños y adultos con SARS-CoV-2, publicada el 13 de marzo del 2020 (WHO/2019- nCoV/clinical/2020.4)3 . La GPC de la OMS no hace ninguna recomendación específica respecto al uso de LPV/r en los pacientes con COVID-19. Agrega que existen una gran cantidad de ensayos clínicos que se están llevando a cabo respecto a la eficacia y seguridad de algunos antivirales, y que están registrados en las páginas web clinicaltrials.

gov y http:

//www.chictr.org.cn/abouten.aspx. Dicho documento, actualizado el 19 de marzo del 20205 , corresponde a una GPC interina destinada a los especialistas de Bélgica para tratar los casos de COVID19. Dicha GPC indica, con la evidencia preliminar disponible a la fecha, que hidroxicloroquina es la primera línea de tratamiento y lopinavir/ritonavir la segunda línea de tratamiento, para los casos de COVID-19. Específicamente, los especialistas del grupo de trabajo belga recomiendan el uso de LPV/r (400/100 mg cada 12 horas) como segunda línea de tratamiento de los pacientes con neumonía severa por COVID-19, en los casos de los pacientes que tengan contraindicación de uso de hidroxicloroquina y cuando ésta se pueda brindar dentro de los 10 primeros días de iniciados los síntomas; o en los niños menores de 10 kg. Dicha recomendación proviene de los resultados del ECA de Cao et al. (2020), el cual, según los especialistas, no ha mostrado beneficio clínico en pacientes hospitalizados con COVID-19. No obstante, los especialistas indicaron que, según los resultados de Cao et al., (2020), LPV/r podría tener un beneficio (corta estadía en UCI) en los pacientes que inician tratamiento antes de los 12 días de iniciado los síntomas, pero que no brindaría ningún beneficio si es administrado más tarde a dicho período. Dicho estudio será comentado más adelante. La presente GPC rápida fue desarrollada por un grupo de especialistas clínicos y metodólogos chinos del grupo de trabajo del CPAM y publica el 06 de febrero del 2020. La GPC de la CPAM realiza una recomendación fuerte a favor o en contra de un tratamiento cuando el panel considera que es definitivo que los efectos deseables de una intervención superan sus efectos indeseables o cuando los efectos indeseables de una intervención superan sus efectos deseables, respectivamente. Además, realizan una recomendación débil a favor o en contra cuando el panel considera que los efectos deseables probablemente superen los efectos indeseables o los efectos indeseables probablemente superen los efectos deseables, respectivamente. La presente es una GPC elaborada por un panel de la SCCM/ESICM, conformada por 36 expertos de 12 países, con el objetivo de realizar recomendaciones de tratamiento para los pacientes críticos con COVID-19 en UCI.

Utilizaron la metodología GRADE y elaboraron recomendaciones por consenso:

recomendación fuerte a favor y en contra (deben realizar o deben evitar), cuando la mayoría de individuos deberán recibir el tratamiento recomendado y recomendación débil a favor y en contra (se sugiere realizar o se sugiere evitar), cuando existen diferentes opciones apropiadas para los pacientes y las recomendaciones deben valorarse en cada circunstancia en específico, tomando en cuenta las preferencias de los pacientes o sus familiares.

RESULTADOS:

Los resultados del ECA de Cao et al., (2020) no han mostrado diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento LPV/r + terapia estándar vs. terapia estándar en los desenlaces de alta relevancia clínica, como tiempo a mejoría clínica (16 días vs. 16 días, HR 1.31, p = 0.09) y mortalidad a los 28 días de tratamiento (19 % vs. 25 %, RR 0.326, p = 0.326). Tampoco hubo diferencias en lo referente a carga viral. Por otra parte, con la información proporcionada por los autores, no es claro si hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento respecto a los desenlaces días de estadía en UCI, tiempo al alta, y mejoría clínica al día 14. De ellas, sólo ha sido posible al equipo del IETSI calcular la significancia estadística, a favor del grupo LPV/r, respecto a la mejoría clínica al día 14 (p = 0.0193). Asimismo, no se presentaron diferencias en el total de EA (48 % vs. 50 %). Sin embargo, se observó diferencias estadísticamente significativas, favorables para el grupo LPV/r, respecto a las proporciones de EA serios (19 % vs. 32 %), aunque estos resultados deben interpretarse con cautela siendo que hubo desbalances en características clínicas clave en las mediciones de línea base entre los grupos en tratamiento y la naturaleza de ensayo de etiqueta abierta. En ese sentido, se tiene una serie de amenazas a la validez interna del ECA de Cao et al., (2020), lo cual limita la interpretación de sus resultados. En primer lugar, no es claro la potencia estadística con la que cuenta el estudio, ya que inicialmente indicaron que con un total de 160 pacientes se tendría una potencia estadística del 80 % para detectar una diferencia de ocho días en el desenlace primario. No obstante, tras tener una mayor información sobre el comportamiento del virus, indicaron que, con dicha muestra, no se tendría la potencia estadística para detectar diferencias entre los grupos de tratamiento por lo que continuaron enrolando pacientes. Sin embargo, detuvieron el estudio prematuramente luego de disponer de otro tratamiento antiviral, lo cual no permite tener la certeza sobre si existen verdaderas diferencias respecto a los desenlaces mencionados entre los grupos de tratamiento. Además, no se realizó corrección por múltiples análisis, por lo cual no se conoce si las diferencias presentadas en algunos desenlaces, tales como tiempo de estadía en UCI, tiempo al alta, y mejoría clínica al día 14, serían estadísticamente significativas. Es importante agregar que, si bien no hubo diferencias estadísticamente significativas respecto a las características clínicas basales, se detectaron algunas diferencias que podrían sugerir que los pacientes del grupo LPV/r + terapia estándar tuvieron algunas características clínicas basales más desfavorables en comparación con el grupo terapia estándar, tales como frecuencia respiratoria > 24/min, carga viral, severidad clínica grado 4, inicio del tratamiento posterior a los 12 días de iniciado los síntomas, y un menor proporción de pacientes que usaban interferón.

CONCLUSIONES:

El uso de LPV/r en el tratamiento de COVID-19 se basa en aspectos de plausibilidad biológica ya que este virus pertenece al mismo género que el virus SARS-CoV, para el que hay cierta evidencia observacional proveniente de las epidemias SARS y MERS donde se habrían encontrado algún beneficio clínico. Las GPC internacionales no brindan recomendaciones homogéneas respecto al uso de LPV/r en los pacientes con COVID-19. Las GPC de la CDC y OMS no han realizado alguna recomendación específica respecto al uso de LPV/r en los casos de SARS-CoV-2. Un reporte de la OMS sugiere el uso de tratamientos en investigación, tales como LPV/r, en asociación con el tratamiento de soporte para el SARS-CoV-2(WHO 2020a), dentro de ensayos clínicos. Una guía elaborada por especialistas belgas recomienda el uso de LPV/r como segunda línea de tratamiento, luego del uso de hidroxicloroquina, en los pacientes con neumonía severa por SARS-CoV-2 basados en el ECA de Cao et al., (2020). La GPC del CPAM de China recomienda el uso de LPV/r en los pacientes con SARS-CoV-2, basados en evidencia indirecta de uso de dicho medicamento en las epidemias SARS y MERS. La GPC de SCCM/ESICM sugiere evitar el uso de LPV/r en pacientes críticos con COVID-19, basados en la evidencia directa proveniente del ECA de Cao et al., (2020). Las dosis utilizadas en los reportes mencionados son de dos tabletas de LPV/r de 200/50 mg dos veces al día VO por 14 días. La evidencia proveniente de casos clínicos sobre el uso de LPV/r en el SARS-CoV2, sugeriría que LPV/r sería un tratamiento de beneficio contra la infección del COVID-19 ya que la mayoría de los pacientes (ocho de los 11 pacientes, 73 %) presentaron mejora clínica tras el uso del mencionado tratamiento. Sin embargo, cabe considerar que dicha evidencia es de muy baja calidad porque existe una serie de factores de confusión que limitan su interpretación como: los esquemas de tratamiento fueron muy diferentes entre sí, se iniciaron en diferentes etapas de la infección, los pacientes presentaron diferentes grados de severidad clínica, y se asociaron a otros tratamientos antivirales, como interferón alfa, oseltamivir o arbidol. La evidencia proveniente de dos estudios observacionales retrospectivos de uso de LPV/r en COVID-19 han mostrado resultados contradictorios. Por un lado, un estudio (Dang et al., [2020]) mostró que LPV/r + arbidol era más efectivo que LPV/r solo para conversión negativa del PCR a los días 7 y 14 en los pacientes con COVID-19 sin enfermedad invasiva. Por otro lado, otro estudio (Jun et al., [2020]) mostró que LPV/r no era más efectivo que la terapia estándar para la conversión negativa del PCR luego de terminar los esquemas de tratamiento y luego de 7 días de tratamiento, en pacientes con neumonía por COVID-19. Dicha evidencia es preliminar y cuenta con muchas limitaciones para su interpretación, ya que los grupos de comparación no fueron aleatorizados, y presentaron factores de confusión y sesgo en sus resultados. La evidencia directa proveniente de un ECA (Cao et al., [2020]) sugiere un balance riesgo beneficio incierto para el uso de LPV/r + terapia estándar, en comparación con la terapia estándar sola, en los pacientes con neumonía severa por SARS-CoV2. Ello porque, por un lado, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los principales desenlaces de eficacia entre los grupos de tratamiento, mientras que potenciales sesgos de selección y de otros sesgos dependientes del diseño de etiqueta abierta del estudio oscurecen la interpretación de aparente diferencia entre los grupos de comparación en lo referente a eventos adversos serios. En general, dicho ECA tuvo una serie de amenazas a su validez interna, como cambios en el protocolo, falta de corrección para múltiples análisis, diferencias en las características basales de los grupos de tratamiento, lo cual limita la interpretación de sus resultados. En ese sentido, no es posible determinar un beneficio neto con LPV/r en los pacientes con SARS-CoV-2. En ese sentido, la evidencia disponible a la fecha, proveniente del ECA de Cao et al. (2020) y el estudio observacional Jun et al. (2020), no han encontrado beneficios netos atribuibles a LPV/r + terapia estándar en los principales desenlaces de eficacia, en comparación con el uso de la terapia estándar sola, por lo cual no es posible llegar a conclusiones de beneficio que pueda ser atribuible a dicho medicamento. Siendo que la calidad de la evidencia es aún limitada, futuros ensayos clínicos son importantes para tener mayor certeza de estos hallazgos. Por lo tanto, a la fecha, con la evidencia disponible, no es posible sustentar técnicamente una recomendación consistente a favor del uso del LPV/r en el tratamiento de pacientes con infección severa COVID-19.