INTRODUCCIÓN:

La enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave ó SARS-CoV-2 (anteriormente denominado “nuevo coronavirus 2019” o “2019-nCoV”) fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 20191 . El 11 de marzo de 2020 fue caracterizada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) extendiéndose a la fecha a nivel mundial. El espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte2,3. Actualmente no se dispone de ninguna intervención terapéutica aprobada frente a COVID-19 y existe una urgente necesidad de desarrollar un tratamiento específico para COVID-19 para aliviar los síntomas y reducir la mortalidad, sin embargo su rol en etapas avanzadas puede ser limitado y se ha señalado que el uso de terapia antiinflamatoria tiene el potencial riesgo de poder favorecer la replicación viral, como se ha visto para los corticoides en otras infecciones de vías respiratorias. En vista de ello, y atendiendo a lo solicitado por el Ministerio de Salud, esta revisión tiene como fin revisar la evidencia disponible respecto a siete potenciales opciones para tratamiento específico y dos fármacos que se han señalado como terapia adyuvante para frenar la respuesta inflamatoria presentada en COVID-19.

OBJETIVO:

Revisar la literatura científica sobre las intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID – 19).

METODOLOGÍA:

Se plantearon dos preguntas PICO a ser abordadas, 1) ¿Cuáles son las intervenciones farmacológicas más seguras y efectivas para el tratamiento específico de la enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19)? y 2) ¿Cuáles son las intervenciones farmacológicas más seguras y efectivas como tratamiento adyuvante para la enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19)?. Para cada pregunta PICO se desarrolló una búsqueda electrónica en la base de datos MEDLINE (vía PubMed), Biblioteca Cochrane, Google Scholar, la Base de datos de publicaciones sobre coronavirus de OMS y OPS y medRxiv teniendo como fecha de búsqueda desde el 01 de diciembre de 2019 (mes donde se reportó los primeros casos de COVID-19 en China) hasta el 20 de marzo de 2020. Asimismo, se realizó una búsqueda complementaria en las referencias de los artículos recuperados. Se seleccionaron estudios en humanos, correspondientes a revisiones sistemáticas y ensayos clínicos. Ante la ausencia de ensayos clínicos, se seleccionaron estudios de cohorte, caso-control, transversales y series de casos (priorizando este orden). Según fuera aplicable, se evaluó la calidad de la evidencia identificada.

RESULTADOS:

Principales hallazgos: Para la primera pregunta PICO se identificaron 04 ensayos clínicos para Hidroxicloroquina, 02 ensayos clinicos con evaluación de Cloroquina. Respecto a ivermectina, un estudio observacional fue identificado. Un ensayo clinico, una serie de casos y dos reportes de casos reportaron resultados con el uso e Remdesivir. Tres estudios observaciones que describen el uso de interferon fueron recuperados. La evidencia identificada para plasma convaleciente correspondió a 6 series de casos. Para la segunda pregunta PICO, en relación al uso tocilizumab se identificaron dos estudios observacionales retrospectivos, 01 serie y 01 reporte de casos. Una revisión sistemática fue seleccionada acerca del uso de corticoides.

CONCLUSIONES:

Existe evidencia de calidad Baja y Muy Baja respecto al uso de Hidroxicloroquina, principalmente en casos leves a moderados. Dos de tres estudios clínicos que reportaron desenlaces virológicos, no encontraron diferencias entre los que recibieron hidroxicloroquina y/o azitromicina versus el control (tratamiento estándar), respecto a la proporción de pacientes negativos para ARN viral, ni en el tiempo hasta la negativización. No se identificaron diferencias significativas respecto a la mejoría de los síntomas. Respecto a mejoria radiológica, los resultados entre dos estudios son discordantes. La frecuencia de eventos adversos fue más frecuente con Hidroxicloroquina. Se dispone de evidencia de calidad moderada donde se reporta una mayor letalidad y mayor proporción de intervalo QT corregido > 500 ms con el uso de dosis alta de cloroquina (12g como dosis total de cloroquina base) en pacients con COVI-19 severo. Cloroquina comparado a Lopinavir/ritonavir, no demostró diferencias significativas respecto a proporción de pacientes negativos para ARN viral ni en mejoría radiológica. La proporción de pacientes dados de alta al día 14 fue mayor en el grupo cloroquina. El número de eventos adversos entre los grupos fue similar. La calidad de evidencia es Muy Baja. La evidencia respecto a los beneficios y daños de Ivermectina en COVID-19 es limitada para establecer si su adiministración resulta beneficiosa. En un estudio observacional se reportó que la mortalidad en el grupo que recibió Ivermectina fue de 1.4% versus 8.5% en el grupo comparador (tratamiento estándar). En el subgrupo de pacientes que requirieron ventilación mecánica, la mortalidad fue menor en aquellos que recibieron Ivermectina en comparación a los pacientes que no la recibieron (7,3% versus 21,3%). La calidad de la evidencia fue calificada como Baja debido al potencial sesgo de selección, sesgo por factores de confusión no controlados, sesgo por desviaciones en el tratamiento y reporte selectivo de resultados. Se dispone de evidencia de calidad moderada procedente de un ensayo clínico randomizado doble ciego con remdesivir en pacientes con COVID-19 severo. Remdesivir no mejoró significativamente el tiempo hasta la mejoría clínica, mortalidad, la duración de la ventilación mecánica invasiva o de oxigenoterapia, el tiempo de hospitalización y el tiempo de eliminación del virus en pacientes en comparación con placebo. Se reportaron eventos adversos en el 66% de pacientes con remdesivir versus 64% en el grupo placebo. El estudio no logro completar el número de pacientes previstos y fue interrumpido anticipadamente. Debido a ello, los resultados respecto a la eficacia de Remdesivir frente a COVID-19 severo no son concluyentes y resulta necesario evaluar la evidencia conjunta una vez estén disponibles los resultados de los ensayos clínicos actualmente en curso para este antiviral. Se identificaron 2 ECAs de moderada y baja calidad de evidencia, tres reportes de casos y seis series de caso, sobre la eficacia y seguridad de lopinavir/ritonavir. En base a los ensayos clínicos se concluye que no se encuentra diferencia significativa en desenlaces de eficacia, como reducción de carga viral, tiempo de mejoría clínica, mortalidad, en el grupo de LPV/r comparado con arbidol o con no uso de LPV/r. Sin embargo, los eventos adversos fueron mayores en el grupo de LPV/r. La escasa evidencia sobre el uso de interferón alfa en pacientes adultos con enfermedad moderada ha mostrado resultados favorables en reducción del tiempo hasta la eliminación viral del tracto respiratorio alto. Esta evidencia presenta serio riesgo de sesgo. Se identificaron 06 series de casos, que suman en total 30 pacientes que recibieron transfusiones de plasma convaleciente y que corresponden en su mayoría a pacientes con COVID-19 severo o crítico con tiempo de enfermedad entre 7 a 59 días y que recibían terapia antiviral y corticoides concomitantemente. Los estudios reportaron mejoría de los síntomas, negativización de ARN viral, disminución de los requerimientos de soporte ventilatorio u oxigenoterapia, mejoría radiológica y disminución de los niveles de marcadores inflamatorios. Se reportó un caso de shock anafiláctico debido a la transfusión. No es posible determinar con esta limitada evidencia, que la transfusión de plasma convaleciente es beneficiosa para los cuadros severos de COVID-19. Se requieren ensayos clínicos randomizados y conducidos adecuadamente para establecer su eficacia. La evidencia proveniente de dos estudios observacionales es de muy baja calidad y con serias limitaciones, además de una serie y un reporte de casos identificados respecto al uso de tocilizumab. No se puede determinar los beneficios y riesgo de su eso en pacientes con Covid-19. Actualmente, se vienen desarrollando 20 ensayos clínicos aleatorizados al respecto. No existe evidencia suficiente para determinar la eficacia y seguridad del uso de corticoides en pacientes con COVID-19. La evidencia es limitada y de muy baja calidad.(AU)