"A osteopontina (OPN) é um dos transcritos que apresenta maiores aumentos no nível de expressão no câncer de ovário (CO) e próstata (CaP), e está envolvida na tumorigênese e metástase. O gene que codifica a OPN está sujeito à ‘splicing’ alternativo, gerando 3 mensagens, denominadas de OPNa, OPNb e OPNc. O objetivo deste projeto é a caracterização do perfil de expressão e do papel funcional das isoformas variantes de ‘splicing’ da OPN na tumorigênese e progressão tumoral no CO e CaP. A OPNc encontra-se especificamente expressa nos tumores malignos de ovário. No CaP, observamos que as isoformas apresentam maior nível de expressão na amostras de CaP quando comparado com o tumor benigno da próstata. A expressão diferencial das isoformas da OPN nas amostras tumorais e não tumorais de ovário e próstata identificam as isoformas como potenciais novos biomarcadores para estas neoplasias. Observamos que a OPNc, no modelo de ovário e próstata, e a OPNb, no modelo de próstata, apresentam efeitos estimulatórios sobre a proliferação, migração, invasão, formação de colônia e crescimento de tumores in vivo. A OPNc nos dois modelos tumorais estimula a proliferação celular da IOSE e RWPE-1, indicando que a OPNc apresenta características pró-tumorigênicas. Descrevemos também que os efeitos da OPNb e OPNc são mediados pela via de sinalização PI3K/Akt. Com base na observação de que tumores que superexpressam a OPNc apresentam altos níveis de expressão de marcadores típicos de angiogênese nos tumores ovarianos, tais como VEGF-A, Flk-1 e CD34, investigamos o papel funcional e o mecanismo molecular pelo qual a OPNc estimula a angiogênese no CO. Nossos dados demonstram que a OPNc secretada interage com receptores do tipo integrinas de forma RGD-dependente, possivelmente ativando a via de sinalização PI3K/Akt. Observamos também que a OPNc secretada e a via de sinalização PI3k/Akt modulam a expressão de VEGF-A, c-Fos e c-Jun e a fosforilação de c-Jun. Adicionalmente, observamos que o meio condicionado da OPNc induz a proliferação, migração e adesão das células endoteliais HUVEC, de forma a contribuir para a neovascularização. Através de PCR em tempo real, caracterizamos que a OPNc altera a expressão de 34 genes, no modelo de CO, e 16 genes, no CaP, essenciais para a transformação e progressão tumoral destas neoplasias. Os resultados gerados por este estudo contribuem para o melhor entendimento da biologia e dos mecanismos moleculares do CO e CaP. O papel crucial destas isoformas em distintas etapas da progressão destes tumores indicam a OPNb e OPNc como potenciais alvos terapêuticos para o CO e CaP"(AU)