O Câncer de Mama Triplo-Negativo (CMTN), caracterizado pela perda de expressão dos receptores de estrógeno (RE), de progesterona (RP) e pela não super-expressão/amplificação do receptor do fator de crescimento epidermal humano do tipo 2 (HER-2), é considerado um subtipo bastante agressivo e heterogêneo molecularmente. Clinicamente, o CMTN apresenta prognóstico ruim, altas taxas de recorrência e menor sobrevida global em relação aos outros subtipos de câncer de mama. Ele corresponde a aproximadamente 15% dos casos de câncer de mama e não apresenta nenhuma terapia alvo efetiva. Mutação patogênica germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 leva a um aumento de risco para o desenvolvimento de Câncer de Mama e Ovário, sendo que mutação germinativa em BRCA1 está associada ao desenvolvimento de CMTN, especialmente em pacientes diagnosticadas antes dos 50 anos. A deficiência de BRCA1 leva ao mecanismo ineficiente do reparo do DNA e ao desenvolvimento do tumor. Recentemente, nosso grupo classificou as pacientes diagnosticadas com CMTN em grupo Hereditário (com mutação patogênica germinativa em BRCA1) e grupo Esporádico (sem mutação germinativa em BRCA1). Estes foram ainda classificados em tumores BRCA1-deficiente (com hipermetilação no promotor de BRCA1) e em tumores BRCA1-proficiente (sem hipermetilação no promotor de BRCA1 e sem mutação germinativa em BRCA1). As diferenças moleculares entre esses grupos de CMTN são de grande interesse clínico e biológico, embora ainda não sejam conhecidas. Dentro desse contexto, nosso objetivo foi investigar o perfil transcricional de CMTN sob diferentes aspectos de deficiência de BRCA1. Para isso, foi avaliado o sequenciamento do RNA (RNA-Seq) de 37 casos de CMTN em idade jovem (≤ 50 anos), sendo 9 casos Hereditário (com mutação patogênica germinativa em BRCA1) e 28 casos Esporádico. Dos casos Esporádicos, 9 foram BRCA1-deficiente (com o promotor de BRCA1 hipermetilado) e 19 BRCA1-proficiente (com o promotor de BRCA1 não hipermetilado). Utilizamos o RNA total a partir das 37 amostras tumorais e 25 amostras normais pareadas adjacentes ao tumor. As bibliotecas de cDNA foram construídas a partir do RNA total através do método de depleção do rRNA e sequenciadas na plataforma NextSeq (Illumina). Para a normalização dos dados de expressão de cada gene, foi aplicada a medida FPKM. Os critérios para a obtenção dos genes diferencialmente expressos (GDEs), nas amostras tumorais em relação às normais, foram fold change ≥ 4,0 e ≤ - 4,0 e p valor ajustado ≤ 0,05). Para classificação molecular dos tumores TN, foi utilizada a ferramenta online TNBCtype. As curvas de sobrevida global de acordo com essa classificação molecular foram calculadas através do método de Kaplan-Meier. Para verificar os processos biológicos envolvidos com a tumorigênese do CMTN, os GDEs foram submetidos a uma análise funcional in silico através do programa Ingenuity Pathway Analysis (IPA). Em média, 48.627.204 milhões de sequências foram geradas por amostra, das quais 79,5% foram mapeadas no genoma humano referência, revelando, em média, 15.071 genes expressos com pelo menos 10 sequências única mapeada por amostra. O perfil transcricional das amostras CMTN permitiu a classificação nos 7 subtipos moleculares de CMTN, sendo a maioria das amostras classificadas no subtipo imunomodulador (IM) e mesenquimal (M). No grupo das amostras BRCA1-deficiente, observamos um predomínio do subtipo IM enquanto que, nas amostras BRCA1-proficiente, houve um maior número de amostras classificadas em M. Não observamos diferença nas curvas de sobrevida global entre os dois grupos de amostras. Porém, os resultados mostraram que o subtipo IM parece ter uma tendência de melhor sobrevida global comparado com os outros subtipos, independente do status de BRCA1. A expressão diferencial das amostras tumorais em relação às amostras normais no grupo de CMTN Hereditário revelou 1965 GDEs, sendo 589 mais expressos e 1376 menos expressos no tumor; e, no grupo de CMTN Esporádico, a análise revelou 1837 GDEs, sendo 645 mais expressos e 1192 menos expressos no tumor. A partir dos GDEs de cada grupo, a análise do IPA mostrou que os dois grupos apresentaram vias canônicas enriquecidas comuns significantemente ativadas e envolvidas, de forma geral, com a Regulação do ciclo celular. Entretanto, as vias canônicas significantemente inibidas mostraram-se exclusivas em cada grupo: a via de Sinalização do receptor do glutamato foi a mais significativa (z-score = -2,12) nas amostras de CMTN Hereditário; e a via de Ativação de LXR/RXR foi a mais significativa (z-score = -2,98) nas amostras CMTN Esporádico. Além disso, observamos reguladores transcricionais significantemente ativados e inibidos exclusivamente em cada grupo. Os genes TNF e E2F1 foram os mais significantemente ativados apenas nas amostras de CMTN Hereditário (z-score = 4,06) e de CMTN Esporádico (z-score = 2,22), respectivamente. Por outro lado, o microRNA mir-21 e o gene PPARG foram os reguladores inibidos exclusivamente nas amostras CMTN Hereditário (-score = -4,68) e nas amostras CMTN Esporádico (z-score = -4,24), respectivamente. Esse estudo, de forma geral, revelou potenciais vias e genes reguladores de cascatas de sinalização envolvidos na tumorigênese do CMTN no contexto da deficiência de BRCA1, contribuindo na elucidação da complexidade funcional de tumores TN