INTRODUCCIÓN:

La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de los pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana desde la infección, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino también con la respuesta del huésped.1 Desde el inicio de la pandemia se ha observado un alto número de eventos tromboembólicos venosos en pacientes hospitalizados por COVID-19 críticamente enfermos.3 Paralelamente, los niveles elevados de dímero D han sido reconocidos como un sello distintivo de las infecciones graves por COVID-19 y están fuertemente asociados con los riesgos de desarrollar el SDRA, el ingreso a la unidad de cuidados intensivos y a la muerte.4 Existe una interacción compleja entre la liberación de citocinas proinflamatorias, el aumento de la disfunción/daño endotelial y la posible coagulopatía inducida por sepsis durante la fase aguda de la enfermedad, que en casos graves puede aumentar el riesgo de trombosis.5 El aumento de las características protrombóticas de COVID-19 probablemente se deba a hipoxemia grave y prolongada que estimula la trombosis, a la elevación de citocinas en pacientes críticamente enfermos y a un presunto papel de los fenómenos trombóticos pulmonares locales. Se presume que la disfunción endotelial pulmonar protrombótica conduce a una inflamación aguda grave (a través de la liberación de complemento y citocinas) y la activación de la coagulación sanguínea con micro trombosis vascular que desencadena una coagulopatía más severa, lo que podría conducir a una coagulación intravascular diseminada (CID).5 Si esto está relacionado o no con un estado protrombótico específico asociado con COVID-19 es posible, pero aún no existe certeza suficiente. Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión.

OBJETIVO:

El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de anticoagulantes para el tratamiento de pacientes con COVID-19.

MÉTODOS:

Las conclusiones del presente informe se sustentan en el análisis de los siguientes dominios: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas vivas. Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.6 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. 7,9-11 Se seleccionaron “Mortalidad”, “eventos tromboembólicos” y “sangrado mayor” como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Para confeccionar las conclusiones sobre el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin.

Implementación:

Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe.

RESULTADOS:

No se identificaron revisiones sistemáticas vivas que contengan información actualizada acerca del uso de anticoagulantes en dosis de tromboprofilaxis frente al NO uso de anticoagulantes en pacientes hospitalizados con COVID-19. Sin embargo, consideramos que el cuerpo de evidencia que sustenta el uso de anticoagulantes en dosis profilácticas para pacientes hospitalizados cursando enfermedades agudas, aplica a pacientes hospitalizados por COVID-19. Se identificaron dos revisiones sistemáticas vivas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que contienen información actualizada acerca la comparación entre dosis e intensidades de anticoagulación en pacientes hospitalizados con COVID-19: Se identificaron 6 ECA que incluyeron 4677 pacientes hospitalizados por COVID-19 en los que se comparó la utilización de anticoagulantes en dosis profilácticas (ej, enoxaparina 40mg al día) contra dosis intermedias (ej. enoxaparina 1 mg/kg al día) o completas (ej. enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día.

CONCLUSIONES:

Las complicaciones tromboembólicas en pacientes con COVID-19 son relativamente frecuentes. Para pacientes hospitalizados con afecciones médicas agudas, incluyendo pacientes con COVID-19, las pautas actuales recomiendan utilizar medidas de tromboprofilaxis frente a no usarlas. En relación con la intensidad o la dosis de anticoagulantes, el cuerpo de evidencia disponible muestra con moderada certeza, que los anticoagulantes en dosis intermedias (ej. enoxaparina 1mg/kg por día) o dosis completas (ej. enoxaparina 1mg/kg cada 12hs) probablemente no reducen la mortalidad en comparación con dosis profilácticas (ej. enoxaparina 40mg por día o heparina sódica 5000 UI cada 12hs). Las dosis completas de anticoagulantes probablemente reduzcan el riesgo de eventos tromboembólicos, pero a expensas de un aumento en el riesgo de sangrados mayores. Los anticoagulantes de administración parenteral, como las heparinas utilizadas en pacientes hospitalizados (heparina de bajo peso molecular y heparina no fraccionada), se encuentran disponibles en Argentina y aprobados por ANMAT para la prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes hospitalizados. Debido a que el uso de anticoagulantes en dosis intermedias o completas es la práctica habitual es el uso de heparina de bajo peso molecular, en contraposición con las dosis profilácticas para las que puede utilizarse heparina no fraccionada, el costo comparativo del uso de dosis en mayor intensidad o completa frente a la dosis profiláctica resulta elevado. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones en contra del uso de anticoagulantes en dosis intermedias o completas que no tienen sospecha o confirmación de tromboembolismo venoso.