ANTECEDENTES:

Este informe se efectúa en atención a la solicitud del Viceministerio de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Casirivimab e Imdevimab en el tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha publicado una Autorización de uso de emergencia (EUA) para permitir el uso de emergencia de productos no aprobados, el producto coformulado REGEN-COV (casirivimab e imdevimab) y REGEN-COV (casirivimab e imdevimab), suministrados en viales individuales que deben administrarse de forma conjunta para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) leve a moderada en adultos y pacientes pediátricos (de 12 años de edad en adelante y que pesen, al menos, 40 kg) con resultados positivos en pruebas virales de detección directa de SARS-CoV-2 y con alto riesgo de que evolucionen a una forma grave de COVID-19, incluidas la hospitalización o la muerte (1). En febrero de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA de sus siglas en inglés European Medicine Agency) emitió una opinión favorable a nivel de la Unión Europea en la que concluye que Casirivimab / Imdevimab podría considerarse como una opción para el tratamiento del COVID-19 confirmado en pacientes mayores de 12 años que no requieren oxígeno suplementario debido al COVID-19 y que tienen alto riesgo de progresión a enfermedad grave(2). En esta revisión se toma en consideración la Revisión Rápida N°04-2021: “Eficacia de Anticuerpos Monoclonales en la prevención y el tratamiento de COVID-19” reportado por UNAGESP- CNSP – Instituto Nacional de Salud (3).

MÉTODOS:

Pregunta de investigación: ¿Cuál es la eficacia y seguridad de Casirivimab e Imdevimab para el tratamiento ambulatorio de pacientes con COVID-19? Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: La presente nota técnica describe de forma rápida la búsqueda sistemática, selección y extracción de los datos de la evidencia disponible que responden a la pregunta de investigación. La extracción de los datos fue realizada por un solo revisor. Por lo que se decidió efectuar una síntesis cuantitativa de los estudios que incluyeran únicamente pacientes ambulatorios con COVID-19. Para cada comparación con al menos dos estudios que proporcionan datos, se realizó las estimaciones del efecto con IC del 95%.

RESULTADOS:

Tecnología: La combinación de Casirivimab e Imdevimab (conocido como Ronapreve, REGEN-COV® o REGEN-COV®2, fabricado por Regeneron Pharmaceuticals) está constituido por una combinación de anticuerpos monoclonales de inmunoglobulina humana tipo G-1 kappa (IgG1κ) (casirivimab) y lambda (IgG1λ) (imdevimab) obtenidos a través de ADN recombinante en cultivo de suspensión de células de ovario de hámster chino (5). La Organización Mundial de la Salud (OMS) sugiere que el uso de Casirivimab e Imdevimab podría ser útil solo en pacientes con comorbilidades catalogados como de alto riesgo que no estén vacunados(4). Esta terapia de combinación conserva la potencia de neutralización contra las variantes de riesgo actualmente circulantes del SARS-CoV-2, que incluyen B.1.1.7 (o alfa), B.1.351 (o beta), B.1.617.2 (o delta), B.1.429 (o epsilon) y P.1 (o gamma), in vitro e in vivo, y puede proteger contra variantes resistentes (6–8). La combinación de anticuerpos monoclonales Casirivimab e Imdevimab (REGEN-COV®) redujo la carga viral, la hospitalización o la muerte cuando se administró 1: 1 como una dosis intravenosa ≥ 1200 mg en un estudio de Fase 3 que incluyó pacientes ambulatorios COVID-19(9).

Estudios Identificados:

Se seleccionaron ocho documentos: dos ensayos clínicos aleatorizados (NTC0445629)(10), tres estudios disponibles como pre-print (manuscrito sin revisión por pares) (NTC0445629, NTC04452318, NTC0466441) que reportan los resultados de eficacia y seguridad de la administración de REGEN-COV® versus placebo o tratamiento estándar disponible (9,11,12). Así mismo, se identificaron dos informes de Evaluación de Tecnología Sanitaria (13,14) y dos guía de práctica clínica de la Organización Panamericana de la Salud (4,15).

CONCLUSIONES:

La combinación de Casirivimab e Imdevimab (conocido como Ronapreve, REGEN-COV® o REGEN- COV®2, fabricado por Regeneron Pharmaceuticals) está constituido por una combinación de anticuerpos monoclonales de inmunoglobulina humana tipo G-1 kappa (IgG1κ) (casirivimab) y lambda (IgG1λ) (imdevimab) obtenidos a través de ADN recombinante en cultivo de suspensión de células de ovario de hámster chino. El objetivo del informe fue sintetizar la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad de Casirivimab e Imdevimab en el tratamiento ambulatorios de pacientes COVID-19. Se seleccionaron 8 documentos que responden la pregunta de investigación [(2 ensayos clínicos aleatorios publicados en revistas científicas y 4 ensayos clínicos aleatorios pre-publicación, reportes aún no revisados por pares,), 2 evaluaciones de tecnologías sanitarias realizado en Argentina]. Los análisis preliminares del estudio O Brien M P et.,2021 (pre-print) reportaron que Regen-CoV subcutáneo de 1 200 mg para el tratamiento ambulatorio, redujo la progresión de la infección asintomática a la infección sintomática, redujo la duración de la carga viral alta y los síntomas virales; y fue bien tolerado por los pacientes. El cóctel de anticuerpos REGN-COV2 (2 400 mg y 8 000 mg) administrado vía intravenosa redujo la carga viral, con un efecto mayor en pacientes cuya respuesta inmune aún no se había iniciado o que tenían una carga viral alta al inicio del estudio. Así mismo, redujo significativamente las visitas médicas relacionadas con COVID-19, la hospitalización relacionada con COVID-19 o la muerte por cualquier causa y síntomas. Los resultados de seguridad en los dos grupos de dosis y en el grupo de placebo fueron pocos o se asociaron principalmente con efectos tóxicos de bajo grado. En la población de análisis de seguridad, se mostro un equilibrio en la incidencia de eventos adversos graves y eventos adversos de especial interés durante el período de observación, que incluye eventos adversos de grado 2 o superior; y las reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la aplicación de la dosis combinada de REGN-COV2 y el grupo de placebo (9,16). El cóctel de anticuerpos REGN-COV2 con dosis 2 400 mg, 4 200 mg, y 8 000 mg administrado vía intravenosa redujo el riesgo de hospitalización relacionada con COVID-19 o muerte por cualquier causa, y resolvió los síntomas y redujo la carga viral del SARS-CoV-2 comparado con el placebo (10). La combinación de REGN-COV2 (2 400 mg y 1 200 mg) administrado vía intravenosa en pacientes de tratamiento ambulatorio redujo el riesgo de hospitalización relacionada con COVID-19 o muerte por cualquier causa, y resolvió los síntomas y redujo la carga viral del SARS-CoV-2 más rápidamente que el placebo(17). El ensayo de Fase 3 aleatorizado doble ciego multicéntrico del laboratorio Regeneron® realizados en los Estados Unidos, Rumania y Moldavia, en sus análisis preliminares reportan que en pacientes con COVID-19 leve de comienzo reciente, la combinación de Casirivimab e Indevimab probablemente reduce las hospitalizaciones y mejora el tiempo de resolución de los síntomas, sin aumentar el riesgo de eventos adversos graves. Así mismo, se identificaron barreras mayores para su implementación, existen dudas acerca del impacto en la equidad y la disponibilidad de esta terapia, debido a su alto precio y su limitada producción en otros países. Estas barreras podrían ser aún mayores en una población objetivo más elevada. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas brindaron recomendaciones uniformemente a favor y de forma condicional en cuanto al uso de la combinación de Casirivimab e Imdevimab en pacientes con COVID-19 no grave, pero con alto riesgo de hospitalización (riesgo de progresión a enfermedad grave). La Organización Mundial de la Salud (OMS) sugiere que el uso de Casirivimab e Imdevimab podría ser útil solo en pacientes con comorbilidades catalogados como de alto riesgo que no se encuentren vacunados. La guía de recomendaciones terapéuticas de la Organización Mundial de la Salud menciona que, aunque el cóctel de Casirivimab e Imdevimab consiguen una reducción sustancial del riesgo relativo de hospitalización, el beneficio será trivial o carecerá de importancia en términos absolutos para todos los casos, excepto los de mayor riesgo, para los que debería aplicarse esta intervención. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA del inglés Infectious Diseases Society of America) en sus guías recomiendan el uso de Casirivimab / Imdevimab en pacientes ambulatorios con COVID-19 leve a moderado con alto riesgo de progresión a enfermedad grave y en pacientes con COVID-19 de leve a moderado que tienen un alto riesgo de progresión a una enfermedad grave ingresados en el hospital por razones distintas a COVID-19. En el Documento de Evaluación de Tecnología (IECS-Argentina) aún en consulta pública se detalla las políticas de cobertura y recomendaciones de las guías de practica clínica basadas en evidencia de países Latinoamericanos como Brasil, Argentina Chile, Colombia, México y Uruguay. Hasta la fecha de este informe ningún país de los antes mencionado han incorporado la combinación Casirivimab e Imdevimab en su lista esencial de medicamentos para cobertura, debido que en mucho de los países aún no cuentan con costos locales. En el caso de Brasil al realizar el estudio de Impacto presupuestario concluyeron que no sería una tecnología a incorporar y su recomendación es que ese presupuesto pueda ser utilizado para la compra de vacunas. Por otra parte, al estar gran parte de su población vacunada, solo podría ser usada en pacientes no vacunados. El costo de esta droga se estima en R$ 7.814,00, aproximadamente USD 1414 dólares estadounidenses (13).