ANTECEDENTES:

El objetivo del presente informe es: Describir el proceso para la elaboración de recomendaciones por el grupo de trabajo designado por el Ministerio de Salud, en adelante denominado grupo de trabajo. Trasladar las Recomendaciones efectuadas por dicho grupo de trabajo en atención al uso de infusión continua de bloqueadores neuromusculares en pacientes con COVID-19 en ventilación mecánica no invasiva, según la pregunta PICO (P: Población, I:Intervención, C:Comparador, O: Outcome o desenlaces) priorizada por el grupo de trabajo. La metodología considerada para arribar a la recomendación fue el Marco de Evidencia a la Decisión/Recomendación (EtD) desarrollado por el Grupo de Trabajo GRADE(1,2).

METODOS:

Formulación de la pregunta: ¿Debería utilizarse infusión continua de bloqueadores neuromusculares (BNM) versus no hacerlo, en pacientes con COVID-19 en ventilación mecánica invasiva (VMI? ¿Qué medicamento y qué pauta de dosificación debe administrarse? Identificación de la evidencia para la pregunta PICO: Se siguieron las orientaciones establecidas en el documento interno de UNAGESP: Orientaciones para el soporte metodológico otorgado al grupo de trabajo designado por el MINSA.

Se describe a continuación los resultados del proceso:

Se efectuó la búsqueda de guías de práctica clínica (GPC) que incluyeran recomendaciones respecto al uso de BNM en la población de interés, con fecha de búsqueda 15 de octubre de 2021 en las siguientes plataformas: eCOVID-19 living map of recommendations (eCovid-19 RecMap), Base internacional de Guías GRADE (BIGG) , Guidelines International Network (GIN), COVID-19 Guidelines Dashboard, National Institute for Health and Care Excellence - UK (NICE) y Trip database, identificándose 5 guías de práctica clínica (Ver Anexo 1). En base a criterios como fecha de búsqueda de la evidencia, uso de metodología GRADE para evaluar la certeza de la evidencia, disponibilidad de la tabla Perfil de evidencia o Resumen de hallazgos, disponibilidad de los criterios o Tabla EtD, tipo de recomendación emitida y valoración AGREE II realizada por el equipo de eCovid-19 RecMap, se seleccionó la GPC de Australia titulada “Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19”(5) elaborada por The National COVID-19 Clinical Evidence Taskforce, con fecha de publicación del 15 de octubre de 2021 que utilizó la metodología GRADE para la evaluación de la certeza de la evidencia y el Marco de Evidencia para la decisión (EtD) para esta pregunta PICO, estando disponibles a través de las plataformas magicapp(6) y eCovid RecMap(3). En ésta última plataforma, la evaluación de la calidad metodológica de la GPC mediante la herramienta AGREE II mostró puntajes adecuados en los dominios claves: Alcance y objetivos: 83.3%, Rigor en el desarrollo: 74% e Independencia editorial: 70.8%. La guía no identificó ningún estudio en COVID-19 y la evidencia que informó la recomendación provino de una revisión sistemática y meta-análisis de 5 ensayos clínicos en pacientes con Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) por otras causas. Sin embargo, no se identificó la fecha de búsqueda de los estudios ni los métodos realizados para esta revisión sistemática. La recomendación realizada en la GPC de Australia estuvo basada en evidencia con certeza muy baja. Debido a estos resultados, se decidió efectuar una búsqueda de estudios primarios en COVID-19, incorporando parcialmente los términos de búsqueda de la GPC de Australia. La búsqueda se realizó en MEDLINE/ vía Pubmed, plataforma L·OVE de Epistemonikos(7) y en MedRxiv, con fecha 15 de octubre de 2021 (Ver Anexo 1).

Los criterios de selección de los estudios fueron:

ensayos clínicos aleatorizados, cohortes o casos y control que evaluen la PICO planteada y reportaran al menos uno de los desenlaces de interés. En adición, se efectuó una búsqueda de revisiones sistemáticas de ensayos clínicos, que evaluaran el uso de la infusión continua de BNM en pacientes con SDRA, a fines de obtener evidencia indirecta que complementara los resultados de la búsqueda de estudios primarios en COVID-19. La evaluación de la calidad metodológica de las revisiones sistemáticas se realizó con la herramienta AMSTAR 2(8) y para ensayos clínicos se consideró la evaluación de riesgo de sesgo reportada por la revisión sistemática si esta utilizó la herramienta de Cochrane para ensayos clínicos aleatorios. En caso de estudios observacionales, se empleó la herramienta Risk Of Bias in Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I)(9).

La certeza de la evidencia fue realizada según el enfoque GRADE que toma en cuenta los siguientes criterios:

diseño del estudio, riesgo de sesgo, inconsistencia en los resultados, ausencia de evidencia directa, imprecisión, sesgo de publicación, tamaño de efecto, gradiente dosis-respuesta, y efecto de los potenciales factores de confusión residual (los tres últimos aplicables en estudios observacionales)(10,11). Los resultados fueron presentados utilizando la Tablas de Resumen de Hallazgos (SOF, por sus siglas en inglés) construidas a partir del software en línea GRADEpro (https://gradepro.org/)(12).

RECOMENDACIÓN:

Se sugiere el uso de la infusión continua de bloqueador neuromuscular en pacientes con COVID-19 en ventilación mecánica invasiva con algunas de las siguientes condiciones: Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) moderado o grave (PaO2/FiO2 < 150 mmHg) en fase aguda Independientemente del valor de PaO2/FiO2: Asincronía ventilatoria mayor persistente, a pesar de una programación adecuada del ventilador mecánico. Ventilación en posición prona. Necesidad de sedación profunda. Persistencia de presiones plateau altas o PEEP alto. Presencia de barotrauma o riesgo elevado de desarrollarlo.

JUSTIFICACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN:

Se identificó un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico(14) que utilizó la información disponible a través de registros electrónicos de pacientes de 174 centros de investigación en 31 países. El 12% de los centros participantes estaba ubicado en Latinoamérica. El estudio está disponible desde Febrero de 2021 como manuscrito aún no revisado por pares. El estudio incluyó a 2165 pacientes con COVID-19 en VMI, que ingresaron a UCI entre Febrero a Noviembre de 2021, en su mayoría durante la primera ola de la pandemia. El estudio comparó el uso de BNM por 2 o más días, sea uso continuo o intermitente (grupo intervención) versus el uso < 2 días luego del inicio de la VMI (grupo control). En conjunto, la mediana de la duración del BNM fue de 3 días (rango intercuartílico (RIC) 2-6) y en aquellos que usaron el BNM de forma continua, la duración fue de 2 días (RIC 1-5). Sin embargo, el estudio no reportó el BNM utilizado ni la dosis administrada. Asimismo, un 17% de participantes del grupo control llegó a recibir 2 días o más de BNM. La administración de co-intervenciones como pronación, maniobras de reclutamiento y uso de corticoides varió entre los grupos. El estudio realizó emparejamiento por puntaje de propensión en base a características clínicas y sociodemográficas y el análisis multivariado incluyó potenciales factores de confusión como uso de antibióticos, terapia de reemplazo renal continua, ECMO y decúbito prono. Una descripción más detallada del estudio está disponible en el Anexo 2. El estudio reportó un mayor riesgo de mortalidad a los 28 días entre los que habían recibido BNM (HRa: 2.20, IC 95%: 1.67-2.89; 1350 pacientes incluidos en el análisis multivariado). El riesgo de sesgo global fue calificado como Serio, dada la calificación de Serio en los dominios Sesgo debido a confusión, Sesgo en la clasificación de las intervenciones, Sesgo debido a datos perdidos y no información en el dominio Sesgos debido a desviaciones de las intervenciones propuestas, de la herramienta ROBINS-I. La certeza de la evidencia fue calificada como Baja debido a riesgo de sesgo muy serio.