ANTECEDENTES:

Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19.

MÉTODOS:

Formulación de pregunta PICO: ¿En pacientes adultos hospitalizados con COVID-19, la administración de Baricitinib es efectiva y segura en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS), revisiones rápidas (RR), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión.

Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia:

Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END disponible en https://www.mcmasterforum.org/networks/covid-end, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: Revisión sistemática de COVID-NMA Consortium disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 21 de enero de 2022. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), versión del 26 de enero de 2022, disponible en (https://iris.paho.org/handle/10665.2/52719 ). Para recuperar ensayos clínicos aleatorizados que no hubieran sido incluidos en las revisiones antes señaladas, se efectuó una búsqueda manual en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos. Se realizó además una búsqueda en las páginas web oficiales de agencias reguladoras de Medicamentos como la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) de Perú.

RESULTADOS:

Información disponible en las páginas web de las agencias reguladoras de Medicamentos: El baricitinib es un inmunosupresor (un medicamento que reduce la actividad del sistema inmunitario). Actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas «cinasas Janus». Estas enzimas desempeñan un papel importante en los procesos de inflamación y deterioro que se produce en la artritis reumatoide y en la dermatitis atópica. Al bloquear las enzimas, el baricitinib reduce la inflamación en las articulaciones y la piel y otros síntomas de estas enfermedades (1). Está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermeda. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el 20 de noviembre de 2021 emitió una Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para permitir el uso de baricitinib para el tratamiento del COVID-19 en adultos y pacientes pediátricos hospitalizados de 2 años de edad o mayores que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). En el país, el uso de Baricitinib (Olumiant 2mg y 4mg) está autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a severa en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Estudios identificados:

Las dos revisiones identificadas incluyeron a 3 ensayos clínicos aleatorizados. La RS viva efectuada por COVID-NMA (5) fue seleccionada, ya que obtuvo una mejor puntuación con la herramienta AMSTAR (10/11) en comparación a la RR de OPS (7/11), según la evaluación de COVID-END. Se identificaron 3 artículos, dos de ellos publicados y uno disponible como pre-print (manuscrito sin revisión por pares). Los resultados de un ensayo clínico fueron reportados en 2 publicaciones respecto a la eficacia y seguridad de la administración del Baricitinib en adición al tratamiento estándar versus placebo más tratamiento estándar (7,8). Por otro lado, un ensayo clínico reportó resultados para la evaluación del tratamiento combinado del Baricitinib y el antiviral remdesivir versus placebo más remdesivir (9), además de que ambos brazos recibieron el tratamiento estándar disponible. Marconi et al.(7), reportó los resultados de un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado doble ciego y controlado con placebo (COV-BARRIER), realizado en 12 países como Brasil, Estados Unidos, México, Argentina, España, Italia, Alemania, Reino Unido, Rusia, India, Japón, Corea del Sur, donde los participantes fueron aleatorizados a Baricitinib 4mg ó placebo. Este estudio enroló a 1525 adultos hospitalizados con infección por SARS-CoV-2 confirmada que tenían evidencia de neumonía o COVID-19 activo y sintomático, asimismo, tenían al menos un marcador inflamatorio elevado (proteína C reactiva, dímero D, lactato deshidrogenasa o ferritina). El enrolamiento se realizó entre el 8 de mayo de 2020 hasta el 1 de julio de 2020. Las características basales fueron similares entre ambos grupos, con una edad promedio de 55 años y una duración de enfermedad ≥7 días en el 83% de los participantes. Al momento de la aleatorización, el 24% de los participantes estaba en ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo, el 63% con oxigenoterapia convencional y el 12 % no requería oxigenoterapia. El 79% de los pacientes aleatorizados estaban recibiendo corticoides y un 19% recibía tratamiento con remdesivir.

CONCLUSIONES:

Baricitinib es un inmunosupresor que actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas “cinasas Janus”. Ha sido está autorizado en el país para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a severa en adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. La FDA de Estados Unidos emitió en marzo del 2021 una autorización de uso de emergencia para el tratamiento del COVID-19 en pacientes hospitalizados, adultos y pediátricos (≥ 2 años) que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea. El objetivo de este informe fue sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. Se seleccionaron dos artículos, uno de ellos no revisado por pares, que reportan resultados de un ensayo clínico de Baricitinib, 4mg/día durante 14 días o hasta el alta hospitalaria, en comparación a placebo en adultos hospitalizados con COVID-19 con un tiempo de enfermedad ≥7 días, en su mayoría. En el primer reporte, el 63% recibía oxigenoterapia convencional, un 24% estaba en ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo y un 12% no requería oxígeno, mientras que en el segundo artículo, se incluyó a pacientes en ventilación mecánica invasiva. El 79% a 86% de los participantes recibieron además corticoides y un 2 a19% recibieron remdesivir. Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente disminuye el riesgo de muerte a los 28 y 60 días, en comparación a sólo tratamiento estándar: ▪ A los 28 días: 102 por 1000 personas tratados con baricitinib mueren en comparación a 159 por 1000 personas con tratamiento estándar; RR 0.64; IC 95%: 0.50 a 0.81; 2 ECA, 1626 participantes; evidencia de certeza moderada.

A los 60 días:

días: 125 por 1000 participantes mueren en comparación a 181 por 1000 personas; RR 0.69; IC 95%: 0.56 a 0.86; 2 ECA, 1626 participantes; evidencia de certeza moderada.

La administración de baricitinib en adición al tratamiento estándar podría resultar en una reducción de la progresión a ventilación mecánica invasiva o la muerte en comparación a sólo tratamiento estándar:

137 por 1000 participantes requirieron ventilación mecánica invasiva o murieron en comparación a 167 por 1000 en el grupo placebo; RR 0.82; IC 95%: 0.64 a 1.04; 1 ECA, 1525 participantes; evidencia de certeza baja.

Baricitinib en adición al tratamiento estándar podría no incrementar la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios en comparación a sólo tratamiento estándar:

162 por 1000 participantes tratados con baricitinib experimentaron al menos 1 evento adverso serio en comparación con 210 por 1000 participantes en el grupo placebo; RR 0.77; IC 95%: 0.64 a 0.94; 2 ECA, 1626 participantes; evidencia de certeza baja. El uso de Baricitinib en adición a Remdesivir fue evaluado en un ensayo clínico que enroló a 1033 adultos hospitalizados con COVID-19 moderado a crítico, con una duración de enfermedad de 8 días (mediana) y donde el 55% recibía oxigenoterapia convencional, un 21% ventilación no invasiva u oxígeno a alto flujo, un 14% no recibía oxígeno y un 11% estaba en ventilación mecánica invasiva. Únicamente el 12% recibió corticoides como parte del tratamiento estándar. Para la población incluida en el estudio señalado previamente, Baricitinib en adición al remdesivir reduce la progresión a ventilación mecánica invasiva o la muerte a los 15 días, en comparación a sólo Remdesivir (1 estudio, 1033 participantes), certeza de evidencia alta. Por otro lado, esta combinación podría resultar en una reducción pequeña de la mortalidad a los 28 días en comparación a sólo Remdesivir (certeza de evidencia baja) y podría no aumentar la incidencia de eventos adversos o eventos adversos serios (certeza de evidencia baja). Los pacientes de los 3 estudios identificados fueron enrolados durante un periodo previo a la vacunación masiva contra el COVID-19 y la circulación de las variantes Delta y Ómicron del SARS-CoV-2.