La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la inmunodeficiencia primaria sintomática más frecuente en la infancia y la edad adulta. Se trata de un grupo heterogéneo de condiciones clínicas, caracterizado por la falla en la producción de anticuerpos frente a patógenos. La pérdida de función de los linfocitos B (LB) constituye el defecto inmune principal. De acuerdo a reportes internacionales, la mayoría de los casos de IDCV ocurren de forma esporádica y en más del 90 % no se conoce el defecto genético. La hipogammaglobulinemia, característica de esta enfermedad, ocurre en algunos casos por alteraciones en las etapas tempranas de diferenciación de la célula B y con mayor frecuencia por falla o bloqueo de la diferenciación durante los eventos tardíos. La maduración del LB es regulada por distintos factores de transcripción (FT) que se activan o reprimen de forma coordinada. La expresión de los FT E2A y PAX-5 ocurre durante los estadios tempranos y se continúa en LB maduros; mientras que la expresión de BLIMP-1, XBP-1 e IRF-4 se activa durante la diferenciación a plasmocitos. Teniendo en cuenta estos antecedentes, esta tesis se propuso evaluar si posibles diferencias en el perfil de expresión de FT, implicados en el desarrollo del linaje B, podrían explicar la hipogammaglobulinemia de la ICDV en niños. Esta enfermedad tiene un espectro de presentación clínica muy variado, desde casos que solo se presentan con infecciones a situaciones donde las manifestaciones por desregulación predominan, afectando severamente la calidad de vida y el pronóstico de esos pacientes. En este sentido nos interesó describir el fenotipo clínico prevalente en la edad pediátrica; y establecer posibles asociaciones con un perfil de expresión diferencial para los FT. Nuestro objetivo principal fue contribuir al conocimiento sobre aspectos clínico-básicos de la IDCV en la edad pediátrica.

Los objetivos específicos fueron:

1) caracterizar el fenotipo clínico e inmunológico de niños con IDCV asistidos en el HP-CHPR y del Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”; 2) analizar el perfil de expresión de FT implicados en la diferenciación del LB en niños con IDCV asistidos en el HP-CHPR; y 3) caracterizar el perfil clínico y molecular en niños con IDCV del HP-CHPR. Para describir el fenotipo inmunológico y clínico realizamos la revisión retrospectiva y prospectiva de las historias clínicas. Para estudiar la expresión de FT analizamos muestras de sangre por PCR-semicuantitativa de los siguientes genes E2A, PAX-5, ID-2, STAT-6, IRF-4 y XBP-1en niños del HP-CHPR y las comparamos con controles sanos. Describimos el perfil clínico e inmunológico en niños con IDCV de Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” y por primera vez en el HP-CHPR. El fenotipo clínico prevalente está caracterizado por manifestaciones no infecciosas, además de las infecciones recurrentes y especialmente respiratorias observadas en el HP-CHPR. En relación al fenotipo inmunológico todos presentaron hipogammaglobulinemia y disminución de la LB con cambio de isotipo. Por primera vez en Uruguay realizamos la puesta a punto de técnicas de biología molecular, PCR-semicuantitativa, para identificar seis genes de FT en niños con ICDV. Nuestros resultados mostraron diferencias en el perfil de expresión génica de los FT en las células B de pacientes con IDCV del HP-CHPR cuando se los comparó con donantes sanos. Dos de estos FT están vinculados con etapas tempranas del desarrollo B como son E2Ay PAX-5; el tercer factor XBP-1 está vinculado con etapas tardías y la capacidad de la célula B de secretar anticuerpos. Los hallazgos moleculares aportan evidencia a favor de la hipótesis de un posible defecto en la expresión génica de FT como causa de las alteraciones durante la maduración del LB en la IDCV. Estos datos podrían ser utilizados para generar un panel de FT que estando implicados en esta enfermedad, sea útil cuantificar. Para ello, nuevos juegos de primers y la puesta a punto en PCR cuantitativa podría ser instaurada luego de haber confirmado estos datos en una cohorte mayor de pacientes.