A vigilância imunológica, principalmente mediada por linfócitos T CD8+ , reconhece e destrói células malignas ou alteradas. Contudo, através de estratégias imunossupressoras, como as vias de sinalização do ligante de morte celular programada-1 (PD-L1) e do antígeno leucocitário humano-G (HLA-G), estas células mutadas conseguem escapar da resposta imune antitumoral. Este estudo investigou a imunoexpressão de PD-L1, HLA-G, CD8 e granzima B (GrB) no microambiente de carcinomas de células escamosas (CCEs) de lábio (n = 40), de queilites actínicas (QAs; n = 55) e de mucosa labial saudável (MLS; n = 10). As amostras foram submetidas à técnica da imunoistoquímica e as análises das imunomarcações seguiram métodos semi-quantitativos (PD-L1 e HLA-G) e quantitativos (CD8 e GrB). A expressão das proteínas foi comparada entre os três grupos de amostras, bem como com parâmetros clinicopatológicos das lesões e sobrevida global dos pacientes com CCE de lábio. A correlação entre as proteínas e o tipo do microambiente tumoral de acordo com a presença de PD-L1 e CD8 também foram avaliados. Os testes estatísticos incluíram o exato de Fisher, Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, correlação de Spearman e log-rank para comparação das curvas de sobrevida global construídas pelo método Kaplan-Meier. O nível de significância foi estabelecido em 5%. Os números de células CD8+ e GrB+ aumentaram progressivamente de MLS para CCEs de lábio, com QAs exibindo números intermediários (p < 0,01). A menor expressão dessas proteínas foi associada à metástase para linfonodos e tumores pobremente diferenciados (p < 0,05). A expressão de PD-L1 e HLA-G em células neoplásicas/ceratinócitos e estroma/tecido conjuntivo foi significativamente maior em CCEs de lábio e QAs, em comparação com MLSs (p < 0,05). PDL1 não foi significativamente associado aos aspectos clinicopatológicos das lesões. A maioria dos CCEs de lábio mostrou coexistência de células PD-L1+ e CD8+ (72,5%) no microambiente tumoral. A expressão de PD-L1 foi diretamente correlacionada à infiltração linfocítica CD8+ e GrB+ em CCEs de lábio (p < 0,05). A expressão das proteínas não foi associada com a sobrevida global dos pacientes com CCEs de lábio (p > 0,05). Nossos achados sugerem que as moléculas imunossupressoras PD-L1 e HLA-G estão consistentemente expressas desde QAs e se mantém até fases avançadas dos CCE de lábio. A correlação entre a expressão de PD-L1 e a expressão de CD8 e GrB nos carcinomas sugere que PD-L1 pode surgir como um mecanismo de escape frente a uma resposta antitumoral ativa (AU).