INTRODUÇÃO:

Pacientes com Covid-19 que apresentam fatores de risco tais como idade avançada, imunodepressão, obesidade e doenças cardiovasculares têm risco aumentado de internação, intubação e morte. De acordo com dados brasileiros, o risco de morte por Covid-19 aumenta com o número de fatores de risco que o paciente apresenta, sendo igual a 17% em pacientes com 2 fatores de risco e 76% na presença de 8 fatores de risco. Além disso, mesmo aqueles pacientes que sobrevivem a uma internação em terapia intensiva frequentemente enfrentam sequelas e representam alto custo para o sistema de saúde. O medicamento molnupiravir tem o objetivo de prevenir internações, complicações e morte. Ele é indicado para pacientes com Covid-19 leve a moderada não hospitalizados, sem oxigenação suplementar, com até 5 dias do início dos sintomas. Apesar dos avanços da vacinação no Brasil, evidências sobre a falha vacinal em idosos e imunodeprimidos destacam a importância da disponibilidade de alternativas terapêuticas para essas populações.

PERGUNTA DE PESQUISA:

O medicamento molnupiravir é eficaz, seguro e custo-efetivo para pacientes com Covid-19 leve a moderada não hospitalizados que apresentam alto risco de agravamento da doença? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi identificado apenas um ensaio clínico de fase 3 sobre a eficácia e segurança do molnupiravir para o tratamento de pacientes adultos infectados com SARS-CoV-2 com doença leve à moderada cujos resultados estavam publicados. Este foi um ensaio randomizado, duplo cego e controlado por placebo em que a intervenção consistiu na administração de 800 mg de molnupiravir duas vezes ao dia por 5 dias. O estudo incluiu 1.433 pacientes com início dos sintomas há não mais que 5 dias, não hospitalizados e com pelo menos um fator de risco para agravamento da doença. Pacientes vacinados contra a Covid-19 foram excluídos. O desfecho primário analisado foi a ocorrência de hospitalização ou morte até o 29º dia após o início do tratamento. O risco de hospitalização ou morte no grupo molnupiravir foi de 6,8% versus 9,7% no grupo placebo, uma diferença de risco absoluta de -3% (IC95%: -5,9 a -0,1%) e hazard ratio de 0,69 (IC95% 0,48 a 1,01). Em relação à segurança, a incidência de eventos adversos foi similar entre os grupos. Os eventos adversos mais frequentes (incidência > 2%) foram pneumonia relacionada à Covid-19, diarreia e pneumonia bacteriana. Em março de 2022, a OMS publicou uma revisão sistemática com metanálise em rede que incluiu os resultados de 6 estudos (alguns ainda não publicados) que avaliaram o uso do molnupiravir para a mesma indicação deste parecer. Os estudos incluíram um total de 4.827 pacientes. A metanálise mostrou uma redução de 43 internações a cada 1.000 pacientes tratados com molnupiravir em comparação ao placebo, evidência que foi classificada como de certeza moderada. No caso da mortalidade, o molnupiravir evitaria 6 mortes em cada 1.000 pacientes, evidência classificada como de certeza baixa.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

Foi realizada análise de custo-utilidade empregando-se um modelo de microssimulação comparando o molnupiravir ao cuidado padrão. A perspectiva adotada foi a SUS e o horizonte temporal de 1 ano. A razão de custo-efetividade incremental foi igual a R$ 7.613,57/QALY. Na análise de sensibilidade probabilística, todas as simulações resultaram abaixo de um limiar de R$ 40.000,00 (1 PIB per capita).

ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

A incorporação do molnupiravir para uma população elegível composta por pacientes com idade igual ou superior a 65 anos e pacientes adultos imunodeprimidos independentemente da idade para os quais existe contraindicação absoluta de uso do nirmatrelvir/ritonavir resultaria em uma possível economia estimada em R$ R$ 50.969.814,96 em 5 anos considerando-se a incidência de casos observada em dezembro de 2021 e R$ R$ 526.179.820,11 se considerada a incidência observada em janeiro de 2022, quando ocorreu o pico de casos da doença devido à variante ômicron. Uma redução do risco de internação por Covid-19 poderia levar a um aumento de custos no horizonte temporal de 5 anos.

MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO:

Foram detectadas três tecnologias para compor o esquema terapêutico da COVID-19 em adultos não-hospitalizados, que não necessitam de oxigênio suplementar e que apresentam risco aumentado de progressão para COVID-19 grave: bebtelovimab (anticorpo monoclonal neutralizante, totalmente humano, do tipo IgG1), remdesivir (antiviral, pró-droga do nucleotídeo adenosina) e amubarvimab + romlusevimab (Anticorpo monoclonal neutralizante, derivado de plasma convalescente de pacientes com COVID-19).

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

O molnupiravir provavelmente reduz o risco de hospitalização ou morte em pacientes com Covid19 leve à moderada e que apresentam risco de agravamento da doença. Porém, de acordo com as evidências disponíveis, o efeito relativo não foi estatisticamente significativo e o efeito absoluto é modesto e inferior ao de outro medicamento já incorporado para mesma indicação. O fato de o medicamento ter sido testado apenas em pacientes não vacinados contribui para a incerteza quanto à sua eficácia. O molnupiravir é embriotóxico e pode afetar o desenvolvimento de ossos e cartilagens e, por isso, é contraindicado para crianças, adolescentes, gestantes e lactantes e sendo necessário adotar medidas contraceptivas por até quatro dias após o fim do tratamento no caso de mulheres e três meses no caso de homens. Os riscos a longo prazo oriundos do uso do medicamento, em especial efeitos mutagênicos, ainda são incertos, porém provavelmente baixos nas condições de uso do medicamento.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

Diante do exposto, a Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de junho de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve à moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença. Foi discutido em plenário que existe incerteza quanto ao potencial benefício do medicamento. Além disso, os dados sobre o efeito mutagênico do molnupiravir em células humanas ainda são escassos de forma que a segurança de seu uso ainda é incerta.

CONSULTA PÚBLICA:

Das 128 contribuições recebidas, 27 contribuições foram de cunho técnico-científico e 101 contribuições de experiência ou opinião. Um total de 25 contribuições técnico-cientificas e 90 contribuições de experiência ou opinião discordaram da recomendação preliminar da Conitec de não incorporar o molnupiravir. As contribuições técnico-científicas a favor da incorporação do medicamento argumentaram que o molnupiravir é um medicamento seguro e eficaz para tratamento da Covid-19 e ressaltaram a importância da disponibilidade de mais uma opção terapêutica para tratamento da doença. As contribuições relacionadas à avaliação econômica e análise de impacto orçamentário foram analisadas e, como consequência, novas análises foram realizadas as quais são apresentadas neste relatório. As contribuições de experiência ou opinião ressaltaram a eficácia e segurança do medicamento para a população alvo.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 111ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de agosto de 2022, deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação, no SUS, do molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve à moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a consulta pública não trouxe elementos novos que alterassem a recomendação preliminar. Foi assinado o registro de deliberação nº 760/2022.

DECISÃO:

Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve a moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença, conforme a Portaria nº 102, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 129, em 12 de setembro de 2022.