O controle de impurezas do tipo N-Nitrosaminas em medicamentos e insumos farmacêutico ativos
The control of N-Nitrosamine impurities in drugs and active pharmaceutical ingredients
Publication year: 2022
Theses and dissertations in Portugués presented to the Instituto Adolfo Lutz to obtain the academic title of Especialista. Leader: Marcia Lombardo
As N-nitrosaminas são compostos orgânicos caracterizados pela ligação de um grupo
nitroso a um grupo amina e potencial carcinogênico em exposições por longos
períodos. Recentemente, a presença de N-nitrosaminas foi identificada em insumos
farmacêuticos ativos (IFAs) e/ou medicamentos como valsartana (anti-hipertensivo),
nizatidina, ranitidina (antiulcerosos) e metformina (antidiabético), acarretando no
recolhimento de diversos lotes de produtos disponíveis no mercado. Desde então,
ações de controle têm sido implementadas pelas agências reguladoras, visando à
proteção da saúde do paciente. O objetivo deste trabalho foi elaborar uma revisão
narrativa sobre N-nitrosaminas em medicamentos, abordando mecanismos de
formação, recomendações regulatórias e aspectos toxicológicos e analíticos de
monitoramento. Para isto, foram utilizadas como fontes de consulta bases de dados
de órgãos oficiais de saúde, nacionais e internacionais, dentre outras. Verificou-se que
a causa mais discutida para a ocorrência de N-nitrosaminas em medicamentos é o
emprego de agentes nitrosantes durante a síntese de fármacos. Sendo assim, a
principal estratégia de controle é baseada no gerenciamento de risco quanto à
formação e toxicidade, para que melhorias nos processos produtivos possibilitem a
mitigação destas impurezas. As análises laboratoriais confirmatórias de identificação
e quantificação de N-nitrosaminas envolvem técnicas de elevada sensibilidade,
destacando-se a cromatografia gasosa ou líquida acoplada à espectroscopia de
massas.
Nitrosamines are organic compounds characterized by the chemical bonding of a
nitroso group to an amine group, and carcinogenic potential in long-term exposure.
Recently, the presence of nitrosamines was identified in active pharmaceutical
ingredients (APIs) and/or finished pharmaceutical products (FPPs) such as valsartan
(antihypertensive), nizatidine, ranitidine (antiulcer) and metformin (antidiabetic),
resulting in the recall of several batches of marketed drugs. Since then, regulatory
agencies implemented the control of nitrosamines in drugs, aiming to protect the
patient's health. This work conducted a narrative review of nitrosamines in drugs, the
mechanisms of formation, regulatory recommendations, and toxicological and
analytical aspects of monitoring. For this review, national and international databases
of official health agencies were used as reference sources, among others. It was found
that the most discussed cause for the occurrence of nitrosamines in drugs is the use
of nitrosating agents during the synthesis of APIs. Therefore, the main control strategy
is based on risk management regarding formation and toxicity, and the implementation
of adjustments in manufacturing processes that enable the mitigation of these
impurities. Confirmatory analysis for the identification and quantification of
nitrosamines requires highly sensitive techniques, as gas or liquid chromatography
coupled with mass spectroscopy.