Aspectos da biologia da HLA-G, como as funções altamente imunoinibitórias são fundamentais para a compreensão da relevância dessa molécula em condições fisiológicas e patológicas, e podem auxiliar a projetar estratégias diagnósticas e terapêuticas em várias áreas da saúde humana. A covid-19 é uma doença viral que acomete o mundo. Por se tratar de uma doença viral, as moléculas de HLA-G solúveis (sHLA-G) são consideradas potentes imunomoduladores, e sua expressão desregulada têm sido implicadas em várias condições patológicas. O objetivo deste estudo foi quantificar os níveis plasmáticos de sHLA-G em pacientes com covid-19. Este é um estudo observacional, descritivo, do tipo transversal. O estudo foi conduzido na cidade de Ribeirão Preto. As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o programa GraphPad Prism versão 9. A análise de distribuição dos dados foi realizada pelo teste de normalidade de Shapiro-Wilk e a análise comparativa das variáveis entre os grupos foi realizada por meio de testes não paramétricos de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis. Incluímos nesse estudo 262 indivíduos. Dentre os que apresentaram covid-19, 60 estavam em cuidados domiciliares e 129 eram pacientes hospitalizados. Como grupo controle saudável, foram incluídos 73 indivíduos. A mediana da idade foi 55 anos para o grupo com covid-19, já para o grupo controle foi de 33,5 anos. A maioria dos pacientes do grupo hospitalar era do sexo masculino (67,4%). Em relação ao gênero não houve diferenças estatisticamente significantes nos níveis plasmáticos de sHLA-G entre os grupos domiciliar e hospitalar. No entanto, ao classificar os pacientes de covid-19 de acordo com o seu estado de gravidade clínica, observamos que todos os tipos de gravidade clínica apresentaram diferenças estatisticamente significantes em relação ao controle saudável (controle vs leve: p=0,0004; controle vs moderado: p=0,0011; controle vs grave: p<0,0001 e controle vs crítico: p<0,0001), sendo que as concentrações de sHLA-G foram gradativamente aumentando nos pacientes com covid-19 de leve a grave. Contraditóriamente, os níveis de sHLA-G estavam significantemente menores entre pacientes com covid-19 crítico quando comparados aos com covid-19 grave (p=0,02). A partir do perfil plasmático de sHLA-G por gravidade, estratificamos os pacientes pelos desfechos clínicos de resolutividade da doença (com alta hospitalar) e óbito; e observamos maior concentração de sHLA-G no grupo de pacientes que morreram em relação ao controle saudável (p<0,0001), assim como comparado àqueles que tiveram a resolução da doença e receberam alta hospitalar (p=0,0166). Nossos resultados revelam que os níveis de sHLA-G, importante molécula de "checkpoint" imuno inibitória, estão maiores no início da infecção, e vai gradualmente crescendo conforme a gravidade clínica da doença progride, entretanto, quando os parâmetros clínicos avançam para a covid-19 crítica, os níveis de HLA-G caem, sugerindo a exaustão, após a superexpressão deste inibidor de controle imunológico. Estes dados destacam a importância da molécula HLA-G no contexto de infecções virais, como SARS-CoV-2, revelando sua potencial capacidade de interações para planejamento de terapias para gerenciar a infecção, progressão e prognóstico da covid-19.