Fontes de erros em estudos comparativos de hidroxicloroquina e cloroquina no tratamento da Covid-19

Ribeiro, Tatiane Bomfim

No início da pandemia de Covid-19, pesquisas com diferentes delineamentos foram iniciadas para avaliar hidroxicloroquina/cloroquina (HCQ/CQ). A avaliação tanto dos erros aleatórios, relacionados a precisão das estimativas, como dos sistemáticos, que representam os vieses, é necessária para compreender a capacidade de resposta da comunidade científica à pandemia.

Objetivo:

Esta tese é apresentada no formato de quatro artigos que se articulam ao objetivo geral que foi estudar as fontes de erros de estudos observacionais e experimentais que avaliaram HCQ/CQ no tratamento da Covid-19.

Métodos:

Para mapear as iniciativas brasileiras de ensaios clínicos no início da pandemia (artigo 1) revisamos os protocolos de pesquisa sobre Covid-19 identificados no Boletim do Conselho Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) e nas bases de registro de protocolo de ensaios clínicos. Os demais objetivos foram aninhados a uma revisão sistemática metodológica de medicamentos reposicionados (incluindo HCQ/CQ) para Covid-19, com busca abrangente realizada em 10-janeiro-2022 nas bases de dados MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library e Lilacs (PROSPERO: CRD42022360331) (artigo 2). Os ensaios clínicos randomizados (ECRs) que avaliaram HCQ/CQ para Covid-19 foram identificados a partir da seleção por filtro "randomiz(s)ed" no título e por meio de referências cruzadas (artigo 3). Com a ferramenta Risk-of-Bias2, avaliou-se a validade interna e estimamos prospectivamente a precisão da evidência combinada, para desfecho mortalidade. Os estudos comparativos observacionais publicados em 2020 (Período anterior à obtenção de resultados consistentes de grandes ECR) foram identificados buscando a palavra "(hydroxy)chloroquine" no título (artigo 4). O risco de viés foi avaliado por meio dos instrumentos Risk Of Bias In Non-randomised Studies - of Interventions [ROBINS-I] e New Castle Ottawa [NOS]. Assumindo que a HCQ/CQ não teve efeito sob a mortalidade por Covid-19, definimos como medida absoluta do viés (MAV), o valor absoluto do logaritmo natural do risco relativo do efeito sob a mortalidade. Quantificamos a associação entre a classificação do risco de viés (CRV) dos domínios das ferramentas ROBINS-I e NOS e o MAV.

Resultados:

No artigo 1, 60% dos estudos identificados pela CONEP não publicaram seus protocolos de pesquisa em plataformas de acesso aberto. A HCQ/CQ foi uma das intervenções mais estudadas pelos pesquisadores brasileiros. No artigo 2, 6.246 artigos foram identificados e os dados de um subamostra sugerem que menos de 5% dos estudos foram longitudinais comparativos. No artigo 3, incluímos 22 ECR sobre HCQ/CQ (2020-2021) e concluímos que em outubro de 2020, havia evidências suficientes para endereçar a lacuna do conhecimento, já que novas evidências não mudariam a precisão obtida até aquele momento (erro padrão <0,05). No artigo 4, 25 estudos observacionais comparativos foram incluídos (2020), desses, 18 tinham dados de mortalidade. O confundimento foi o único domínio do ROBINS-I associado à magnitude do viés, a MAV foi de 0,53 para estudos com alta CRV e 0,09 para moderada (p=0,002).

Conclusão:

No início da pandemia, a HCQ/CQ foi um dos medicamentos mais estudados por pesquisadores brasileiros. A análise dos estudos experimentais de HCQ/CQ para Covid-19 sugere que após outubro de 2020, havia consistência nos dados de precisão. Nos estudos observacionais houve uma associação do domínio confundimento do ROBINS-I e a medida de viés.

At the onset of the Covid-19 pandemic, research with different designs were initiated to evaluate hydroxychloroquine/chloroquine (HCQ/CQ). The assessment of random errors, related to the precision of estimates, and systematic errors representing to the biases are important to understand the scientific community's response to the pandemic.

Objective:

This thesis consists of four articles structured around the overarching goal of investigating sources of error in both observational and experimental studies assessing HCQ/CQ for Covid-19 treatment.

Methods:

To map Brazilian clinical trial initiatives at the beginning of the pandemic (article 1), we reviewed research protocols on Covid-19 identified in the National Research Ethics Council (in Portuguese "Conselho Nacional de Ética em Pesquisa" [CONEP]) Bulletin and clinical trial protocol registration databases. The other objectives were nested in a methodological systematic review of repurposed drugs (including HCQ/CQ) for Covid-19, with a comprehensive search conducted on January-10, 2022, in the MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, and Lilacs databases (PROSPERO: CRD42022360331) (article 2). Randomized clinical trials (RCTs) evaluating HCQ/CQ for Covid-19 were identified by filtering for "randomiz(s)ed" in the title and through cross-referencing (article 3). The Risk-of-Bias2 tool assessed internal validity, and we prospectively estimated the precision of combined evidence for mortality outcomes. The observational comparative studies published in 2020 (prior to consistent results from large RCTs) were included if the word "(hydroxy)chloroquine" was identified in the title (article 4). The risk of bias was assessed using the Risk Of Bias In Non-randomised Studies - of Interventions [ROBINS-I] and New Castle Ottawa [NOS] tools. Assuming that HCQ/CQ has no effect on Covid-19 mortality, we defined the absolute measure of bias (AMB) as the absolute value of the natural logarithm of the relative risk of mortality. We quantified the association between the risk of bias classification (RBC) of ROBINS-I and NOS domains and AMB.

Results:

In article 1, 60% of the studies identified by CONEP did not publish their research protocols on open access platforms. HCQ/CQ were among the most studied interventions by Brazilian researchers. In article 2, 6,246 articles were identified, and data from a subsample suggested that less than 5% were comparative longitudinal studies. In article 3, we included 22 RCTs on HCQ/CQ (2020-2021) and concluded that by October 2020, there was sufficient evidence to address the knowledge gap, as new studies would not change the precision obtained up to that point (standard error <0.05). In article 4, 25 comparative observational studies were included (2020), of which 18 had mortality data. Confounding was the only domain of ROBINS-I associated with biases; AMB was 0.53 for studies with high RBC and 0.09 for moderate (p=0.002).

Conclusion:

During the initial stages of the pandemic, HCQ/CQ was one of the most studied medications by Brazilian researchers. Analysis of experimental studies on HCQ/CQ for Covid-19 indicates a consistent level of data precision post-October 2020. Additionally, observational studies revealed an association between the confounding domain of ROBINS-I and the bias measure.