A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva e de difícil diagnóstico. Nela, é observada vasoconstrição das artérias e arteríolas pulmonares e remodelamento vascular, que levam ao aumento na resistência vascular pulmonar e nos valores de pressão da artéria pulmonar. As terapias existentes têm eficácia limitada, levando a altos índices de mortalidade; por isso, a busca de novas estratégias terapêuticas mais eficazes se faz necessária. Nesse contexto, o canal de potássio sensível ao cálcio, de alta condutância (canal BKCa), amplamente expresso na vasculatura pulmonar e na membrana interna de mitocôndrias cardíacas, surge como um novo alvo terapêutico. Assim, o objetivo deste trabalho é investigar os efeitos da ativação deste canal, por um ativador potente e seletivo (substância X), tanto em modelo experimental de HAP induzido por monocrotalina (MCT) em ratos quanto em mitocôndrias isoladas de cardiomiócitos de camundongos. Foi observado que, no modelo de HAP, animais tratados com a substância X tiveram melhora da pressão sistólica do ventrículo direito, da hipertrofia ventricular direita, na duração do intervalo QTc, da reatividade vascular, além de maior percentual de ganho de peso e sobrevida. Já nas mitocôndrias isoladas, a substância X se mostrou eficiente em modular a atividade dos complexos respiratórios, além de prevenir os danos causados por hipóxia/reoxigenação. Assim, este estudo mostrou os efeitos terapêuticos da ativação de canais BKCa pela substância X, sejam vasculares ou mitocondriais, e a importância desse canal no metabolismo mitocondrial e na patogênese de doenças como a HAP. Apesar do uso potencial desse ativador – e de outros capazes de ativar o canal BKCa – nenhum deles se encontra disponível para uso clínico, reforçando a importância do estudo sobre este canal como alvo terapêutico.(AU)