Diagnóstico da tuberculose pleural utilizando ensaios de produção de interferon gama, proteína indutora do interferon 10-kD, adenosina deaminase e modelagem de árvores de classificação
Diagnosis of pleural tuberculosis using interferon gamma release assays, inducible protein of interferon gamma 10-kD, adenosine deaminase and classification tree modeling
Publication year: 2019
Theses and dissertations in Inglés presented to the Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Faculdade de Ciências Médicas to obtain the academic title of Doutor. Leader: Alves, Rogério Lopes Rufino
A entidade nosológica denominada derrame pleural (DP) apresenta mais de 50 etiologias, sendo a insuficiência cardíaca, as neoplasias, a pneumonia e a tuberculose pleural (TBPl) as causas mais frequentes. As dificuldades para se determinar a causa de um DP é uma realidade seja em locais da estrutura básica da saúde ou em centros terciários. A despeito de sua frequência, a TBPl tem no seu diagnóstico uma grande dificuldade por ser uma forma paucibacilar e pela necessidade de procedimentos invasivos para sua confirmação, que por vezes são contraindicados ou não realizados pela ausência de estrutura para tal. Esta tese tem por objetivo oferecer duas estratégias de diagnóstico para a TBPl. Os resultados foram apresentados sob a forma de dois artigos, ambos submetidos a periódicos com conceitos B1 pela Plataforma Sucupira. A primeira estratégia, apresentada no artigo 1, estuda três biomarcadores quantificados no líquido pleural (LP) de pacientes com DP em investigação: interferon-gama (IFN-γ), proteína indutora do interferon 10-kD (IP-10), ambos avaliados a partir de sobrenadantes oriundos do ensaio de produção de IFN- γ (IGRA) QuantiFERON-TB Gold in Tube®, e adenosina deaminase (ADA), mensurada conforme Giusti, 1974. Todos estes marcadores apresentaram valores mais altos em pacientes com TBPl quando comparados com pacientes com outras doenças que não TB. Baseado nos casos confirmados de TBPl, o IFN-γ apresentou o melhor desempenho em um ponto de corte de 2,33 UI/mL [sensibilidade (Se) = 93,8% e especificidade (Sp) = 97,9%] seguido de ADA com um ponto de corte de 25,8 UI/L (Se = 100% e Sp = 84,8%) e IP-10 (ponto de corte = 4.361,9 pg/mL, Se = 75% e Sp = 82,6%). IFN-γ + ADA (ponto de corte: 25,8 UI/L) representou a associação mais precisa dos biomarcadores (98,4%), mostrando Se = 93,7%, Sp = 100%, valor preditivo positivo = 100% e valor preditivo negativo = 97,9%, sugerindo esta combinação como excelente preditor do diagnóstico de TBPl. O segundo artigo apresenta como estratégia um modelo de árvore de classificação utilizando variáveis clínicas e laboratoriais simples para o diagnóstico do DP tuberculoso. O modelo preditivo proposto utilizou três variáveis clínicas e laboratoriais passíveis de utilização mesmo um unidades básicas de saúde (hiporexia, percentual de polimorfonucleares e dosagem de proteínas no LP), identificadas por análise multivariada [hiporexia: odds ratio ajustada (aOR) 27,39 (IC95% 6,26 - 119,89), polimorfonucleares em duas categorias: 3-14% aOR 26,22, IC 95% 7,11 - 96,68 e <3 % aOR 28,67, IC 95% 5,51 - 149,25 e proteínas ≥ 5g/dL: aOR 7,24, IC 95% 3,07 - 17,11]. O rendimento deste modelo nos casos de TBPl confirmados revelou valores de Se, Sp e acurácia de 89,2%, 84,5% e 87,6%%, respectivamente. Ambas as estratégias se mostraram úteis para o diagnóstico da TB, respeitando as estruturas mais limitadas ou não dos cenários onde poderiam ser aplicadas, sugerindo que apesar da dificuldade de diagnóstico da TBPl, este desafio pode estar no caminho para ser superado
The nosological entity called pleural effusion (PE) presents more than 50 etiologies, being heart failure, cancer, pneumonia and pleural tuberculosis (PlTB) the most frequent causes. Difficulties in determining the cause of PE are a reality whether in the primary health care setting or in tertiary centers. In spite of its frequency, PlTB has a great difficulty in its diagnosis because it is a paucibacillary presentation and because of the need for invasive procedures for its confirmation, which are sometimes contraindicated or not performed due to the lack of structure. This thesis aims to offer two diagnostic strategies for PlTB. The results were presented in the form of two articles, both submitted to periodicals with concepts B1 by the Sucupira Platform. The first strategy, presented in article 1, study three biomarkers quantified in the pleural fluid (PF) of patients with PE under investigation: interferon-gamma (IFN-γ), interferon-inducible protein 10-kD (IP-10) from supernatants of IFN-γ release assay QuantiFERON-TB Gold in Tube®, and adenosine deaminase (ADA), measured according to Giusti, 1974. All these markers showed higher values in patients with PlTB when compared with patients with diseases other than TB. Based on confirmed PlTB cases, IFN-γ showed the best performance at a cut-off point of 2.33 IU/mL [sensitivity (Se) = 93.8% and specificity (Sp) = 97.9%) followed by ADA with a cut-off point of 25.8 IU/L (Se = 100% and Sp = 84.8%) and IP-10 (cut-off = 4,361.9 pg/mL, Se = 75% and Sp = 82.6%). IFN-γ + ADA (cut-off: 25.8 UI/L) represented the most accurate association of biomarkers (98.4%) showing Se = 93.7%, Sp = 100%, positive predictive value = 100% and negative predictive value = 97.9%, and suggesting this combination as an excellent predictor for PlTB diagnosis. The second article presents as strategy a classification tree model using simple clinical and laboratory variables for the diagnosis of tuberculous PE. The proposed predictive model used three clinical and laboratorial variables that could be used even a basic health units (hyporexia, polymorphonuclear percentage and protein dosage in PF), identified by multivariate analysis [hyporexia: adjusted odds ratio (aOR) 27.39 (95% CI 6.26 - 119.89), polymorphonuclear in two categories: 3-14% aOR 26.22, 95% CI 7.11 - 96.68 and < 3% aOR 28.67, 95% CI 5.51 - 149.25 and proteins ≥ 5g/dL: aOR 7.24, 95% CI 3.07-17.11]. The yield of this model in the cases of confirmed PlTB revealed values of Se, Sp and accuracy of 89.2%, 84.5% and 87.6%, respectively. Both strategies proved useful for the diagnosis of TB, respecting the more limited structures of the scenarios where they could be applied, suggesting that despite the difficulty of diagnosing PlTB, this challenge may be on the way to being overcome.
Tuberculosis Pleural/diagnóstico, Derrame Pleural/etiología, Adenosina Desaminasa/química, Interferón gamma/química, Modelos Estadísticos, Sensibilidad y Especificidad, Valor Predictivo de las Pruebas, Citocinas/inmunología, Quimiocinas/inmunología, Estudios Transversales/métodos, Curva ROC, Análisis Multivariante