Avaliação farmacológica de novos derivados n-acilidrazônicos em modelo animal de hipertensão arterial sistêmica

Rocha, Bruna de Souza

Introdução:

A hipertensão arterial sistêmica é uma condição multifatorial e considerada fator de risco para disfunção cardíaca, encefálica, renal. A busca por novas estratégias de prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares levou ao planejamento e síntese de novas N-acilidrazonas para identificar agentes com atividade vasodilatadora. Novas moléculas contendo selênio (–Se) foram projetadas para melhorar a interação com o receptor de adenosina, sendo microelemento essencial com propriedade antioxidante, o que poderia reduzir o estresse oxidativo característico da hipertensão.

Métodos:

Os protocolos foram aprovados pelo Comitê de Ética de Uso de Animais em pesquisa da Universidade Federal do Rio de Janeiro n. 017/19. A reatividade vascular foi avaliada através do registro da tensão isométrica da aorta torácica proveniente de ratos Wistar machos (220-250 g) após exposição a concentrações crescentes de cada derivado (0,1 - 100 µM). Para investigar o efeito anti-hipertensivo, pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM) e frequência cardíaca (FC) foram obtidas após administração intravenosa de 10 e 30 µmol.kg-1 dos compostos selecionados LASSBio-2062 e LASSBio-2063 em ratos espontaneamente hipertensos (SHR).

Resultados:

As substâncias LASSBio-2062, LASSBio-2063, LASSBio-2075, LASSBio-2076, LASSBio-2084, LASSBio-430, LASSBio-2092 e LASSBio-2093 promoveram vasodilatação com concentração eficaz média de 14,7 ± 5,2; 14,6 ± 2,9; 18,7 ± 9,6; 8,8 ± 3,3; > 100; 10,1 ± 3,1; 37,8 ± 11,8; e 15,9 ± 5,7 μM, respectivamente. LASSBio-2062 e LASSBio-2063 (30 µmol.kg-1 ) reduziram a PAM em SHR de 124,6 ± 8,6 para 72,0 ± 12,3 mmHg e de 114, 2 ± 2,3 para 87,4 ± 7,5 mmHg, respectivamente. O relaxamento vascular induzido pelo LASSBio-2062 resulta da ativação de receptores de adenosina A3 e da ativação direta/indireta dos canais de K. A ação vasodilatadora de LASSBio-2063, além de apresentar o envolvimento de receptores de adenosina A3, também pode bloquear canais de cálcio tipo L.

Conclusão:

Os novos derivados N-acilidrazônicos LASSBio-2062 e LASSBio-2063 produziram vasodilatação e apresentaram efeito anti-hipertensivo devido à atuação em alvo farmacológico inovador, como o receptor de adenosina A3.(AU)

Introduction:

Systemic arterial hypertension is a multifactorial condition and considered a risk factor for cardiac, brain, renal dysfunction. The search for new strategies for prevention and treatment of cardiovascular diseases led to the planning and synthesis of new N-acilidrazones to identify agents with vasodilator activity. New molecules containing selenium (–Se) were designed to improve interaction with the adenosine receptor, being an essential microelement with antioxidant property, which could reduce oxidative stress characteristic of hypertension.

Methods:

Protocols were approved by the Ethics Committee for the Use of Animals in research of Federal University of Rio de Janeiro n. 017/19. Vascular reactivity was evaluated by recording the isometric tension of the thoracic aorta from male Wistar rats (220-250 g) after exposure to increasing concentrations of each derivative (0.1 - 100 μM). To investigate the antihypertensive effect, systolic, diastolic and mean arterial pressure (MAP) and heart rate were obtained after intravenous administration of 10 and 30 µmol.kg-1 of the selected compounds LASSBio-2062 and LASSBio-2063 in spontaneously hypertensive rats (SHR).

Results:

The substances LASSBio-2062, LASSBio-2063, LASSBio-2075, LASSBio2076, LASSBio-2084, LASSBio-430, LASSBio-2092 and LASSBio-2093 promoted vasodilation with a mean effective concentration of 14.7 ± 5.2; 14.6 ± 2.9; 18.7 ± 9.6; 8.8 ± 3.3; > 100; 10.1 ± 3.1; 37.8 ± 11.8; and 15.9 ± 5.7 μM, respectively. LASSBio2062 and LASSBio-2063 (30 µmol.kg-1 ) reduced MAP in SHR from 124.6 ± 8.6 to 72.0 ± 12.3 mmHg and from 114.2 ± 2.3 to 87.4 ± 7.5 mmHg, respectively. LASSBio-2062- induced vascular relaxation through the activation of adenosine A3 receptors and the direct/indirect activation of K channels. The vasodilator action of LASSBio-2063, in addition to showing the involvement of A3 adenosine receptors, can also block L-type calcium channels.

Conclusion:

The new N-acylhydrazone derivatives LASSBio-2062 and LASSBio2063 produced vasodilation and promoted antihypertensive effect due to the activation of the adenosine A3 receptor, an innovative pharmacological target to treat hypertension.(AU)