A insulina estimula a atividade tirosina quinase de seu receptor, resultando na fosforilação de substratos citosólicos, IRS-1 e IRS-2, que se associam à fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase), ativando-a. A resistência à insulina é uma condição fisiopatológica associada ao envelhecimento. Entretanto, o mecanismo molecular envolvido nesta situação de resistência não é conhecido. Neste estudo, examinamos a regulação das proteínas envolvidas nas etapas iniciais da ação insulínica em fígado e músculo de ratos com diferentes idades, 2,5,12 e 20 meses. Não houve mudanças na concentração do receptor de insulina, em ambos os tecidos, em ratos com 2 e 20 meses de idade (idosos), determinado pelo "immunoblotting" com anticorpo anti-receptor de insulina. Entretanto o grau de fosforilação, refletindo a autofosforilação do receptor, mostrou uma especificidade tecidual, diminuindo em fígado, para 66ñ7 por cento (p<0,05), mas não em músculo, nos ratos com 20 meses. Curiosamente, os níveis protéicos teciduais de IRS-1 diminuiram precocemente (5 meses) para 51ñ9 por cento (p<0,001) e permaneceram em níveis reduzidos, em músculo, porém não em fígado. Nas amostras animais com 2 e 20 meses, previamente imunoprecipitadas com anticorpos anti_IRS-1 e anti-IRS-2 e incubados com anticorpo antifosforirosina, houve redução do grau de fosforilação para 39ñ9 por cento (p<0,001) e 55ñ12 por cento (p<0,001) respectivamente em fígado e para 13ñ2 por cento (p<0,01) e 10ñ3 por cento (p<0,05) em músculo, respectivamente. A associação IRS-1/PI 3-quinase diminuiu significativamente para 27ñ14 por cento (p<0,01) e 20ñ10 por cento (p<0,005) em fígado e músculo de ratos senis, respectivamente. A associação IRS-2/PI 3-quinase apresentou uma variação tecido específica, sem alteração no tecido hepático e diminuindo significantemente para 50ñ21 por cento (p<0,05) em músculo dos ratos com 20 meses. Estes dados sugerem que alterações, nas etapas iniciais da transmissão do sinal insulínico, podem contribuir para a resistência à insulina observada em animais senis. A seguir, constou também dos objetivos deste estudo investigar o efeito do captopril, inibidor da enzima conversora da angiotensina, que aumenta a sensibilidade à insulina, nas etapas iniciais da ação insulínica, em ratos senescentes. Os dados demonstraram que o captopril modula as etapas iniciais da ação insulínica e que estes efeitos podem ser simulados pela administração de bradicinina.