Análise do perfil de expressão gênica de lesões melanocíticas

Muto, Nair Hideko

O melanoma cutâneo surge da transformação maligna dos melanócitos. Embora esse tumor seja curável por cirurgia quando o diagnóstico é precoce, o prognóstico de melanoma avançado é baixo em função do alto potencial metastático e falha ao tratamento clínico.

O modelo de progressão tumoral sugere uma seqüência de passos:

nevo comum, nevo displásico, melanoma primário em fase de crescimento radial, melanoma em fase de crescimento vertical, e melanoma metastático. ... Utilizando a técnica de microarranjos de cDNA, fizemos uma análise sistemática dos genes expressos por 23 amostras de nevos (intradérmico e composto) e 18 melanomas. Nossos resultados mostraram diferenças substanciais na expressão gênica global entre nevos e melanomas, visto que as amostras puderam ser separadas por métodos de agrupamento não-supervisionado. Ainda, identificamos 510 trios classificadores capazes de distinguir amostras com 100% de precisão. Treze módulos funcionais mostraram alteração com significância estatística entre nevo e melanoma. Dentre eles, módulos correspondendo a genes envolvidos com junção intercelular, comunicação e adesão celular reforçam a importância da comunicação celular de melanócitos em seu microambiente. Diversos genes destes módulos foram estudados. Desmocolina 3 e claudina 4, com expressão diminuída em lesões neoplásicas foram validados por RT-PCR. Kalikreína 7 e membros da família das claudinas (claudinas 7 e 11) foram avaliadas por imuno-histoquímica e tiveram expressão diminuída em melanomas. Em resumo, nossos dados apontam diferenças moleculares entre nevo benigno e melanoma primário, particularmente em módulos de adesão e comunicação celular que poderão melhorar o entendimento da biologia dos nevos e melanomas.

Cutaneous melanoma arises from the malignant transformation of melanocytes. Although melanoma is curable by surgery when diagnosis occurs during its early stages, the prognosis of advanced melanoma is poor due to the high metastatic potential and failure to clinical treatment.

A sequence of steps for tumor progression has been proposed:

commom nevi, dysplastic nevi, RGP (radial growth phase) and VGP (vertical growth phase) primary melanomas, and metastatic melanomas. Nevi are benign lesions composed by melanocytes with focal proliferation, organized in nests and temporally restricted in their growth.They are both precursors and markers for melanoma. Thus, by establishing the molecular profile of nevi, and comparing it to those of melanomas, we may be able to both improve our knowledge on the biology of nevi and identify genes involved in the early steps of tumor progression. We performed a systematic analysis of genes expressed by 23 nevi samples (intradermal and compound) and 18 melanoma samples using cDNA microarray technology. Our results showed substantial differences in global gene expression between nevi and melanomas, as samples were precisely grouped by non-supervised clustering methods. Moreover, we identified 510 molecular classifiers able to distinguish samples with 100% efficiency. Thirteen functional modules showed alterations with statistical significance between nevi and melanoma. Among them were the modules corresponding to genes involved with intercellular junction, cell communication and cell adhesion, highlighting the importance of cellular communication of melanocytes in their microenvironment. Several genes from these modules were further studied. Desmocollin 3 and Claudin 4 were investigated by RT-PCR, and were downregulated in neoplastic lesions. Kalikrein 7 and members of the claudin family (claudin 7 and 11) had decreased expression at the protein level, as observed using immunohistochemistry. In summary, our data pointed to molecular differences between benign nevus and primary melanoma, particularly in modules of cell adhesion and cell communication that could help in the better understanding of the biology of nevi and melanomas.

Financial support:

CNPq and CEPID/FAPESP (AU)