A DOENÇA:

O câncer (CA) de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres. A cada ano, cerca de 22% dos casos novos de câncer em mulheres são de mama. Alguns estudos apontam que a agressividade dos tumores se deve ao fato de estarem relacionados ao estrogênio receptor (ER) positivo ou negativo. As variações morfológicas também estão relacionadas ao ER, como por exemplo, os carcinomas medulares com ER-negativos e os carcinomas tubulares e lobulares com ER-positivos. Com relação aos carcinomas medulares, pode-se dizer ainda que eles estão associados às mutações no gene BRCA1 e são mais frequentes em populações de baixo risco, como as japonesas. Por outro lado, os carcinomas tubulares e lobulares têm associação com as mutações do gene BRCA2 e são mais comuns em populações de alto risco, como nos Estados Unidos. O HER-2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor-type 2 ou receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano) pertence a uma familia de receptores transmembrana de enzimas tirosinaquinases, atuando no crescimento, diferenciação e sobrevida celular. A superexpressão da proteína HER-2/neu, amplificação do gene her-2/neu, ou ambos, ocorre em 15% a 25% dos casos de câncer de mama. Câncer de mama HER-2/neu-positivo é considerado um tipo agressivo com alto índice de recorrência e curto intervalo livre de doença após quimioterapia adjuvante (pós-operatória). Apesar de ser considerado um câncer de relativamente bom prognóstico, se diagnosticado e tratado oportunamente, as taxas de mortalidade por câncer de mama continuam elevadas no Brasil, muito provavelmente porque a doença ainda é diagnosticada em estágios avançados. Segundo o Sistema de Informações sobre Mortalidade - SIM do Ministério da Saúde, no ano de 2010, foram registrados 1.136.947 óbitos, sendo 178.990 óbitos por neoplasias, dos quais 12.853 foram atribuídos ao câncer de mama. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61%, sendo que para países desenvolvidos essa sobrevida aumenta para 73%, e nos países em desenvolvimento fica em 57%. Alguns estudos brasileiros apresentam resultados de sobrevida entre 75% e 87,7%. Resultados em pacientes com câncer de mama em estágios iniciais (I e II) foram descritos, pelos mesmos autores brasileiros, de sobrevida entre 93,6%-97% (Estádio Clínico I). e 87,8%-96% (Estádio Clínico II).

A TECNOLOGIA:

Câncer de Mama Inicial: Herceptin® (trastuzumabe) está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável).

Câncer de Mama Metastático:

Herceptin® (trastuzumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2: a) como monoterapia para o tratamento daqueles pacientes que receberam um ou mais tratamentos de quimioterapia para suas doenças metastáticas; b) em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento daqueles pacientes que não receberam quimioterapia para suas doenças metastáticas.

EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS:

Os descritores MeSHi utilizados para realizar a busca por evidências científicas em bases de dados eletrônicas foram "trastuzumab"[Substance Name] AND "Breast Neoplasms"[Mesh]. Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo para avaliação da qualidade de ensaios clínicos randomizados proposto por Guyatt e colaboradores. Diante da qualidade das evidências, este parecer apresenta intensidade de “A” para as recomendações apresentadas, de acordo com os níveis de evidência estabelecidos pelo Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. A revisão sistemática (RS) de Yin e colaboradores (2011) incluiu seis ensaios clínicos que compararam a adição de trastuzumabe (TTZ) à quimioterapia adjuvante de forma concorrente ou sequencial, comparando à quimioterapia sem TTZ. No entanto, um dos estudos possuía três braços, um controle (doxorrubicina + ciclofosfamida seguida de docetaxel), um com adição de TTZ (doxorrubicina + ciclofosfamida seguida de docetaxel + TTZ, seguido de TTZ) e o terceiro braço com administração de docetaxel + carboplatina + TTZ seguido de TTZ (DCarboT); neste caso, os autores questionaram a falta de um comparador adequado para o braço DCarboT ao mesmo tempo que excluí-lo das análises poderia prejudicar o valor da informação; por isso, as análises dos desfechos foram realizadas com e sem o braço DCarboT. O estudo HERA possuiu três braços (controle vs TTZ por 1 ano vs TTZ por 2 anos), no entanto, no momento da realização da RS, os dados do uso do TTZ por 2 anos ainda não havia sido publicado e este braço foi excluído da meta-análise. Pela análise do funnel plot, não foi identificado viés de publicação e a análise de sensibilidade mostrou que nenhum estudo individual afetou o resultado do desfecho primário (Sobrevida Livre de Doença), nem mesmo quando o braço Dcarbot foi incluído ou excluído da meta-análise. A revisão sistemática de Chen e colaboradores (2011) teve como objetivo avaliar a toxicidade cardíaca do trastuzumabe e incluiu 10 estudos que avaliaram este desfecho, sendo 8 deles estudos de fase III e 2, de fase II. Os autores não encontraram viés de publicação. Os desfechos primários considerados foram desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) e diminuição na fração de ejeção ventricular esquerda. Este último foi definido de diversas formas pelos estudos primários da revisão, variando de pelo menos 10% para até 50% na redução da fração basal. Esta revisão mostrou maior toxicidade com o uso do TTZ. Nos estudos cujo esquema quimioterápico não incluiu antraciclina não houve significância estatística, porém o tamanho da amostra foi pequeno, e futuros estudos sem o uso de antraciclina poderão provar se realmente o seu uso associado ao TTZ tem menor risco de toxicidade cardíaca. O estudos de Perez (2011) foi de extensão, referente a 4 anos de seguimento, cujos resultados de efeito benéfico da adição do TTZ à quimioterapia adjuvante em pacientes com CA de mama inicial se mantiveram próximo dos apresentados nos primeiros anos de seguimento.

DELIBERAÇÃO FINAL:

os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/07/2012, por unanimidade, decidiram recomendar a incorporação do trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama inicial, condicionada a redução do preço; exigência de exame molecular (FISH ou CISH) para confirmação do status HER 2 em tumores com expressão imunohistoquímica com resultado de 2 a 3 cruzes; disponibilização, por parte do fabricante, de apresentações de 60mg e de 150mg do medicamento; monitoramento dos resultados clínicos da utilização do medicamento nos hospitais integrantes do SUS habilitados na alta complexidade em oncologia, e conforme diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde.

DECISÃO:

PORTARIA SCTIE-MS N.º 19, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento trastuzumabe no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento do câncer de mama inicial.