Association of genetic polymorphisms with resistance and susceptibility phenotypes to chronic inflammatory osteolytic periapical and periodontal lesions
Associação de polimorfismos genéticos com os fenótipos de resistência e susceptibilidade à lesões osteolíticas periodontais e periapicais
Publication year: 2017
Theses and dissertations in Inglés presented to the Universidade de São Paulo. Faculdade de Odontologia de Bauru to obtain the academic title of Doutor. Leader: Garlet, Gustavo Pompermaier
Chronic periodontitis and apical periodontitis are infectious diseases
characterized by the inflammatory destruction of teeth-supporting tissues. The clinical
presentation of these diseases is the result of the interaction between the infecting
microorganisms and the host’s defense mechanisms, constituting the host/pathogen
barrier. Genetic variations are associated with differential susceptibility profiles,
modulating simultaneously the patterns of infection and immune response. Therefore,
we investigated the association of selected genetic variations with phenotypes of
resistance or susceptibility to periodontal and periapical inflammatory bone resorption,
as well as with changes in the sub gingival microbial profile and host’s response
biomarkers. The polymorphism rs4794067 (gene TBX21) proved significantly
associated with increased risk to suffer periodontitis. Polymorphic allele-carriers
demonstrated increased expression of T-bet. IFN-γ expression and bacterial load
proved unaltered by genotype differences. The mutation rs333 (a.k.a. CCR5Δ32, in
gene CCR5) demonstrated a protective effect against chronic periodontitis.
Heterozygous subjects exhibited decreased TNF-α expression. The genetic mutation
was unrelated to changes in the bacterial load of putative periodontal pathogens. The
polymorphisms rs2521634 (gene NPY), rs10010758 (gene TBC1D), rs6667202 (gene
IL10), and rs10043775 (gene TBXO38) proved associated with significant changes in
the composition of the subgingival biofilm in chronic periodontitis patients. For apical
periodontitis we employed an unbiased biomarker screening strategy based in 2D
diferential electrophoresis in tandem with mass spectrometry. Among the biomarkers
that proved significantly modulated, we discover a substantial upregulation of HSP27
and SERPINB1. Both proteins were preferentially localized in the cytoplasm of
epithelial cells in the epithelium lining the cystic cavity and the epithelial chords of
epithelized granulomas. Additionally, SERPINB1 was expressed in infiltrating
polymorph nuclear neutrophils. The expression of HSP27 and SERPINB1
demonstrated a negative correlation with acute inflammation biomarkers. Overall,
these genes and protein biomarkers may be promissory targets to predict the risk
profile for periodontal and periapical inflammatory bone resorption.(AU)
A periodontite crônica e a periodontite apical são doenças infecciosas
caraterizadas pela destruição inflamatória dos tecidos de suporte dentários. O fenótipo
clínico de ambas as doenças é o resultado da interação entre os microrganismos
infectantes e os mecanismos de defesa do hospedeiro (barreira
hospedeiro/patógeno). Ainda, variações genéticas podem conferir níveis diferenciais
de susceptibilidade a tais doenças, teoricamente modulando tanto os padrões de
infecção como de resposta do hospedeiro. Neste contexto, investigamos a associação
de variações genéticas selecionadas com fenótipos de resistência e susceptibilidade
a lesões osteolíticas periodontais e periapicais, assim como possíveis associações
com mudanças no perfil microbiológico sub gengival e em marcadores de resposta do
hospedeiro. O polimorfismo rs4794067 (no gene TBX21) demonstrou uma associação
significativa com risco aumentado de sofrer periodontite crônica. Os portadores do
alelo polimórfico apresentaram uma expressão significativamente aumentada de Tbet.
No entanto, a expressão de IFN-γ e a carga bacteriana mostraram-se
independentes do perfil genético para rs4794067. O polimorfismo rs333 (também
conhecido como CCR5Δ32, no gene CCR5) demonstrou um efeito protetor para
periodontite crônica. Os pacientes heterozigotos exibiram níveis de expressão
significativamente diminuídos de TNF-α, porém, os níveis bacterianos mostraram-se
independentes do perfil genético para rs333. Os polimorfismos rs2521634 (no gene
NPY), rs10010758 (no gene TBC1D), rs6667202 (no gene IL10) e rs10043775 (no
gene TBXO38) demostraram uma associação significativa com mudanças no perfil
microbiológico sub gengival em pacientes com periodontite crônica. No caso da
periodontite apical, escolhemos uma metodologia de seleção de marcadores baseada
no uso consecutivo de eletroforeses diferencial bidimensional e espectrometria de
massa. Dentre os marcadores que apresentaram uma modulação significativa, as
lesões de periodontite apical demostraram uma supraregulação de HSP27 e
SERPINB1. Ambas as proteínas foram preferencialmente imunomarcadas nas ilhas
epiteliais dentro das lesões. A expressão de HSP27 e SERPINB1 apresentou uma
correlação negativa com os marcadores de inflamação aguda. Assim sendo, estes
genes e biomarcadores proteicos mostram-se como alvos promissórios para a
determinação do perfil de risco de lesões osteolíticas periodontais e periapicais.(AU)